近年來，癌癥治療領(lǐng)域在靶向“癌基因之王”MYC方面取得突破性進展。MYC基因在約30%的人類癌癥中異常激活，驅(qū)動腫瘤快速增殖、代謝重編程和治療耐藥，長期以來因其缺乏典型藥物結(jié)合口袋而被視為“不可成藥”靶點。盡管新型MYC抑制劑已進入臨床試驗階段，但單藥療效仍有限，亟需探索有效的聯(lián)合治療策略以提升療效。

 

近日，美國西北大學Feinberg醫(yī)學院的研究團隊在《Science Advances》期刊發(fā)表題為《Impaired mIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ochondrial metabolism is a critical cancer vulnerability for MYC inhibitors》的研究，揭示了一條極具潛力的聯(lián)合治療路徑：抑制線粒體復合體I可顯著增強MYC抑制劑的抗腫瘤效果，為攻克這一難題提供了全新思路。

 

研究團隊采用全基因組CRISPR-Cas9篩選技術(shù)，系統(tǒng)性地尋找能增強MYC抑制劑（MYCi975）療效的基因靶點。實驗在小鼠前列腺癌細胞系MycCaP及多種人類前列腺癌細胞中進行，結(jié)合RNA測序、代謝組學分析、流式細胞術(shù)和動物模型等多種手段，全面解析了聯(lián)合治療的分子機制。

 

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)如下：

 

線粒體復合體I是MYC抑制的“致命弱點”

 

CRISPR篩選結(jié)果顯示，破壞線粒體電子(http://www.weberwork.com/sell/l_23/)傳遞鏈中的復合體I（如NDUFS1、NDUFV1等基因失活）與MYC抑制產(chǎn)生最強的協(xié)同致死效應(yīng)。這意味著當MYC活性被抑制時，癌細胞對線粒體呼吸功能的依賴性顯著增加，此時進一步阻斷復合體I會導致能量代謝崩潰。

代謝重編程觸發(fā)抗腫瘤效應(yīng)

 

代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療導致細胞內(nèi)嘌呤代謝通路顯著上調(diào)，尿酸生成增加。研究者推測，尿酸作為損傷相關(guān)分子模式（DAMP），可能激活樹突狀細胞和T細胞，從而增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，為聯(lián)合療法增添了免疫調(diào)節(jié)維度。

體內(nèi)外驗證療效顯著

 

在體外實驗中，MYC抑制劑聯(lián)合復合體I抑制劑（如IACS-010759）顯著降低癌細胞存活率；在動物模型中，該組合有效抑制腫瘤生長，且未出現(xiàn)嚴重毒性，顯示出良好的治療窗口。

該研究不僅揭示了MYC癌基因與線粒體代謝之間的功能依賴關(guān)系，更指明了一條可行的臨床轉(zhuǎn)化路徑：通過靶向線粒體能量代謝，放大MYC抑制劑的抗癌效力。

 

研究團隊指出，這一策略可能適用于多種MYC高表達的癌癥類型，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌及血液系統(tǒng)惡性腫瘤。未來的研究將聚焦于優(yōu)化藥物組合、探索生物標志物以實現(xiàn)患者分層，并推動相關(guān)聯(lián)合療法進入臨床試驗。

 

隨著對MYC生物學理解的不斷深入，曾經(jīng)“不可成藥”的靶點正逐步被攻克。此次發(fā)現(xiàn)不僅為MYC抑制劑的臨床應(yīng)用注入新動力，也為代謝干預在癌癥治療中的角色提供了有力佐證，標志著精準抗癌邁向新階段。