鐵死亡（ferroptosis）是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化引發(fā)、最終導(dǎo)致細胞膜破裂的程序性細胞死亡形式，在腫瘤抑制、神經(jīng)退行性疾病和缺血再灌注損傷中扮演重要角色。自2012年該概念提出以來，學(xué)界普遍認(rèn)為細胞內(nèi)鐵的積累主要通過鐵蛋白（ferrIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)in）的自噬性降解實現(xiàn)。然而，鐵是如何在不同條件下精確調(diào)控并推動鐵死亡的分子機制，仍長期懸而未決。
2025年8月25日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心姜學(xué)軍教授團隊在國際權(quán)威期刊《Molecular Cell》在線發(fā)表重要研究成果，題為 **《Endocytosis is essential for cysteine-deprivation-induced ferroptosis》**（內(nèi)吞作用對半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡至關(guān)重要）。劉雪松博士與趙澤川博士為論文共同第一作者。
該研究首次揭示：在**半胱氨酸剝奪**（Cysteine Deprivation-Induced, CDI）條件下，細胞并非依賴傳統(tǒng)的自噬-溶酶體途徑釋放鐵，而是通過**網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用**（Clathrin-Mediated Endocytosis, CME）攝取轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin），進而驅(qū)動鐵的積累與鐵死亡的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了長期以來關(guān)于溶酶體抑制劑作用機制的認(rèn)知，更提示**鐵死亡存在至少兩條不同的執(zhí)行路徑**。
意外發(fā)現(xiàn)：溶酶體抑制劑的作用不限于自噬
此前研究認(rèn)為，溶酶體抑制劑能通過阻斷鐵蛋白的自噬降解來抑制鐵死亡。然而，姜學(xué)軍團隊發(fā)現(xiàn)，即使在**自噬基因敲除的細胞中**，溶酶體抑制劑依然能夠有效抑制CDI誘導(dǎo)的鐵死亡。這表明，溶酶體在鐵死亡中的功能遠不止參與自噬，其抑制效應(yīng)可能涉及其他依賴酸性細胞器的鐵代謝過程。
內(nèi)吞作用：CDI鐵死亡的“隱形推手”
研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，**轉(zhuǎn)鐵蛋白的內(nèi)吞攝取**是CDI鐵死亡的關(guān)鍵步驟。他們觀察到：
- 抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞核心蛋白AP2M1，或破壞內(nèi)體酸化（如使用V-ATPase抑制劑），均可顯著阻止CDI鐵死亡；
- 而直接通過**檸檬酸鐵銨**（一種可被動擴散進入細胞的鐵源）補充鐵，則能“繞過”內(nèi)吞缺陷，恢復(fù)細胞對CDI鐵死亡的敏感性；
- 相反，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白遞送鐵則完全依賴完整的內(nèi)吞通路。
這些結(jié)果明確表明：**在半胱氨酸缺乏條件下，細胞依賴內(nèi)吞途徑獲取功能性鐵，以驅(qū)動鐵死亡進程**。
鐵死亡的“雙軌制”：內(nèi)吞依賴 vs 內(nèi)吞非依賴
更令人深思的是，當(dāng)研究人員使用**GPX4抑制劑**（如RSL3或ML162）直接誘導(dǎo)鐵死亡時，即使阻斷內(nèi)吞或內(nèi)體酸化，細胞仍會正常發(fā)生鐵死亡。這說明：
> **GPX4耗竭誘導(dǎo)的鐵死亡不依賴內(nèi)吞作用**。
這一對比揭示了一個全新的范式：**鐵死亡并非單一通路，而是根據(jù)誘導(dǎo)方式不同，存在不同的上游鐵調(diào)控機制**：
| 誘導(dǎo)方式 | 是否依賴內(nèi)吞 | 是否依賴自噬 | 核心鐵來源 |
|----------|---------------|----------------|-------------|
| 半胱氨酸剝奪（CDI） | ? 是 | ? 否（溶酶體抑制仍有效） | 轉(zhuǎn)鐵蛋白內(nèi)吞 |
| GPX4直接抑制 | ? 否 | ? 是（部分研究支持） | 鐵蛋白自噬降解？ |
本研究的核心發(fā)現(xiàn)可歸納為：
1. **內(nèi)吞作用是半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)鐵死亡的必要條件**；
2. **溶酶體抑制劑的作用機制超越自噬，涉及內(nèi)吞-內(nèi)體鐵代謝通路**；
3. **轉(zhuǎn)鐵蛋白通過內(nèi)吞被攝取，是CDI鐵死亡中鐵積累的主要來源**；
4. **鐵死亡存在至少兩條分子路徑：內(nèi)吞依賴型（CDI）與內(nèi)吞非依賴型（GPX4抑制）**。
這一發(fā)現(xiàn)不僅重塑了我們對鐵死亡上游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，也為癌癥治療提供了新思路。例如，在某些腫瘤微環(huán)境半胱氨酸匱乏的情況下，靶向內(nèi)吞通路可能成為抑制鐵死亡、保護正常組織的策略；而在需要誘導(dǎo)癌細胞鐵死亡的場景中，則可考慮增強轉(zhuǎn)鐵蛋白攝取效率。
此外，該研究也提示，未來在設(shè)計鐵死亡相關(guān)藥物或解釋實驗結(jié)果時，必須區(qū)分不同的誘導(dǎo)機制，避免將“鐵死亡”視為一個均質(zhì)化的過程。
姜學(xué)軍團隊的這項工作，如同為鐵死亡研究打開了一扇新門——原來，細胞“鐵過載”的方式不止一種。從自噬到內(nèi)吞，從溶酶體到內(nèi)體，鐵的命運調(diào)控遠比想象復(fù)雜。這項研究不僅解答了一個長期困惑，更提出了一個更深刻的命題：**細胞死亡的形式，或許比我們定義的更加多樣與精細**。
