近日，彼得·麥卡勒姆癌癥中心的研究人員在《Theranostics》雜志上發(fā)表了一項研究，該研究通過全基因組CRISPR-Cas9篩選鑒定了影響細胞對LuTate的敏感性或抗性的基因。結(jié)果表明，DDR抑制劑，特別是DNA-PK抑制劑，可能為改善NET患者對PRRT的反應(yīng)提供有希望的途徑。
為了確定對PRRT具有抗性和敏感性的潛在靶點，研究人員進行了CRISPR-Cas9篩選。他們發(fā)現(xiàn)，體外產(chǎn)生LuTate抗性的兩個基因敲除，ARRB2和MVP，分別與LuTate結(jié)合和保留以及DNA損傷修復(fù)(DDR)途徑調(diào)節(jié)相關(guān)。此外，篩選結(jié)果顯示，丟失參與DDR通路的基因可以增加LuTate治療的敏感性，其中涉及非同源末端連接(Non-Homologous End-Joining, NHEJ)的基因丟失對細胞存活率的影響最為顯著。
研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，由于基因丟失或兩種不同抑制劑的抑制，NHEJ關(guān)鍵基因PRKDC (DNA-PK)的丟失導(dǎo)致細胞暴露于LuTate后細胞存活率顯著降低。在sstr2陽性的攜帶異種移植物的小鼠中，與單獨使用LuTate相比，nedisertib(一種DNA-PK特異性抑制劑)和LuTate聯(lián)合使用對腫瘤生長和生存率的控制更強。
綜上所述，這項研究強調(diào)了DDR通路在感知和修復(fù)輻射誘導(dǎo)的DNA損傷中的重要性，并表明DDR通路的調(diào)控可能涉及對PRRT的抗性和敏感性。此外，DNA-PK抑制劑聯(lián)合LuTate PRRT在臨床前模型中顯著提高了治療效果，為這種聯(lián)合治療在臨床中的療效提供了進一步證據(jù)。
