西湖大學生命科學學院的胡奇團隊與吳建平團隊在《自然·結(jié)構(gòu)與分子生物學》雜志上發(fā)表了題為“Regulation of RAS PalmIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)oyltransferases by Accessory Proteins and Palmitoylation”的重要研究論文。該研究揭示了人源?；D(zhuǎn)移酶DHHC9-GCP16及酵母同源蛋白Erf2-Erf4復合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，深入解析了輔助蛋白對?；D(zhuǎn)移酶的調(diào)控機制。
RAS家族活性受到GTP和GDP的調(diào)控，同時其活性也受到脂化修飾的影響，其中棕櫚?；顷P(guān)鍵的一環(huán)。DHHC9作為催化RAS棕櫚?；年P(guān)鍵酶，其活性依賴于輔助蛋白GCP16，但具體的調(diào)控機制尚不清晰。
研究團隊成功表達并純化了DHHC9-GCP16復合物及其酵母同源物，并利用冷凍電鏡技術(shù)解析了它們的結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，GCP16通過穩(wěn)定DHHC9的結(jié)構(gòu)來調(diào)控其活性，而非直接參與催化過程。此外，團隊還發(fā)現(xiàn)DHHC9中存在一個關(guān)鍵的磷脂分子，它在穩(wěn)定DHHC9構(gòu)象及其與GCP16的相互作用中起到重要作用。
為令人矚目的是，團隊在DHHC9催化中心之外的三個半胱氨酸位點上發(fā)現(xiàn)了棕櫚?；揎棥＿@些位點的棕櫚?；揎棇HHC9的催化活性至關(guān)重要，當這些位點發(fā)生突變時，DHHC9對底物的棕櫚?；揎椝綍@著降低。
進一步的研究表明，DHHC9與GCP16相互作用的氨基酸在DHHC14和DHHC18中高度保守。團隊驗證了DHHC14和DHHC18也需要與GCP16在細胞中共表達才能穩(wěn)定存在，并且它們都能催化HRAS和NRAS的棕櫚酰化。在細胞中敲降DHHC9、14或18均會導致NRAS的棕櫚酰化水平降低，影響其亞細胞定位。
這項研究不僅為我們揭示了DHHC9及其輔助蛋白GCP16調(diào)控RAS棕櫚酰化的機制，還發(fā)現(xiàn)了新的?；D(zhuǎn)移酶DHHC14和DHHC18也能參與這一過程。這一發(fā)現(xiàn)為深入理解RAS活性的調(diào)控機制提供了新的視角，也為開發(fā)針對RAS信號通路相關(guān)疾病的治療策略提供了潛在的靶點。
該研究得到了西湖實驗室、浙江省自然科學基金和西湖教育基金會的資助，并得到了西湖大學多個平臺的支持與幫助。胡奇研究員和吳建平研究員作為共同通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者，博士研究生楊安瀾、劉勝杰和張寓琪作為共同第一作者，為這項研究做出了重要貢獻。
