這項(xiàng)成果已發(fā)表在2024年5月24日的《Science》期刊上，標(biāo)題為“通過單細(xì)胞基因組學(xué)揭示自閉癥譜系障礙中的分子級(jí)聯(lián)和細(xì)胞類型特異性標(biāo)記”。

 

該研究作為美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院聯(lián)盟PsychENCODE項(xiàng)目的一部分，由加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)遺傳學(xué)家Daniel Geschwind領(lǐng)導(dǎo)。該聯(lián)盟自2015年成立以來，一直致力于繪制大腦不同區(qū)域和發(fā)育階段的基因調(diào)控圖譜，旨在縮小精神疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)與分子水平潛在因果機(jī)制研究之間的差距。

 

在Geschwind團(tuán)隊(duì)多年的研究基礎(chǔ)上，他們深入分析了增加自閉癥譜系障礙易感性的基因，并確定了這些基因在自閉癥患者大腦中產(chǎn)生的分子變化。然而，這些變化的驅(qū)動(dòng)因素以及它們?cè)诩?xì)胞和神經(jīng)回路層面與疾病的關(guān)聯(lián)尚不清楚。

 

為了揭示這些關(guān)聯(lián)，Geschwind團(tuán)隊(duì)采用了單細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)，該技術(shù)能夠從單個(gè)細(xì)胞核中提取遺傳信息，為研究大腦中復(fù)雜細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)提供了新視角。

 

他們從66名2至60歲人的死后腦組織中分離出超過80萬個(gè)細(xì)胞核，其中包括33名自閉癥患者和30名對(duì)照組。研究還納入了患有特定遺傳病——15q重復(fù)綜合征的5名自閉癥患者。樣本均經(jīng)過年齡、性別和死因的匹配，確保病例和對(duì)照組之間的平衡。

 

通過這項(xiàng)研究，Geschwind團(tuán)隊(duì)確定了自閉癥譜系障礙中受影響的主要皮層細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。特別值得注意的是，連接大腦兩個(gè)半球的神經(jīng)元以及生長(zhǎng)激素抑制素中間神經(jīng)元發(fā)生了顯著變化。這些神經(jīng)元不僅負(fù)責(zé)大腦區(qū)域之間的遠(yuǎn)程連接，還對(duì)大腦回路的成熟和完善至關(guān)重要。

 

此外，研究還揭示了自閉癥高風(fēng)險(xiǎn)基因中富集的特定轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)——這些網(wǎng)絡(luò)通過相互作用影響特定細(xì)胞亞型的基因表達(dá)，從而導(dǎo)致巨大變化。這也是首次將自閉癥譜系障礙患者大腦中的變化與潛在的遺傳原因直接聯(lián)系起來。

 

這些發(fā)現(xiàn)為理解自閉癥譜系障礙患者大腦中發(fā)生的分子變化提供了強(qiáng)有力的框架，揭示了這些變化發(fā)生在哪些細(xì)胞類型中以及它們與大腦回路的關(guān)系。它們還表明，觀察到的這些變化發(fā)生在自閉癥已知遺傳病因的下游，為理解該疾病的潛在病因機(jī)制提供了新的見解。這些成果有望推動(dòng)新療法的開發(fā)，為治療自閉癥等精神疾病帶來新的希望。