近期，香港大學(xué)的吳呂愛蓮（Irene Oi-Lin NG）研究團(tuán)隊在肝癌研究上取得了突破性的成果。他們揭示了FTO（脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白），一個關(guān)鍵的致癌因子，如何通過其下游靶點GPNMB（非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B）上的m6A修飾來推動肝癌的進(jìn)展。
詳細(xì)而言，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)FTO能夠減少GPNMB的m6A修飾，這導(dǎo)致了GPNMB mRNA的穩(wěn)定性和表達(dá)水平的增加。GPNMB隨后激活了包括AKT在內(nèi)的多條信號通路，從而促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。此外，GPNMB還能包裝(http://www.weberwork.com/sell/l_12/)在細(xì)胞外囊泡（sEVs）的表面，與CD8陽性T細(xì)胞表面的SDC4受體結(jié)合，抑制了這些免疫細(xì)胞的活化，為肝癌細(xì)胞創(chuàng)造了免疫逃逸的機(jī)會。
為了驗證這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊利用TCGA數(shù)據(jù)庫分析了包括肝癌在內(nèi)的多種實體瘤，均發(fā)現(xiàn)FTO表達(dá)顯著上調(diào)。進(jìn)一步在95例原發(fā)性肝癌患者的腫瘤樣本中驗證了這一結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)FTO的過表達(dá)與患者的預(yù)后較差密切相關(guān)。
為了深入探究FTO在肝癌中的作用機(jī)制，研究團(tuán)隊構(gòu)建了FTO穩(wěn)定敲低的肝癌細(xì)胞系和動物模型。實驗結(jié)果顯示，無論是在體外還是體內(nèi)，F(xiàn)TO的敲低都能顯著抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，尤其是在小鼠模型中，還降低了肝癌的肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險。
通過RNA-seq測序和基因富集分析，研究團(tuán)隊鎖定了三個與細(xì)胞遷移密切相關(guān)的FTO下游靶基因：GPNMB、PDGFB和ROBO4。進(jìn)一步的實驗證明，F(xiàn)TO對這三個基因的影響依賴于其m6A去甲基化酶活性。
特別是GPNMB，作為FTO的直接下游靶點，其表達(dá)受FTO的m6A去甲基化酶活性調(diào)控。FTO通過減少GPNMB的m6A修飾，阻止了m6A識別蛋白YTHDF2對GPNMB mRNA的降解，從而增加了GPNMB的表達(dá)。
最后，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)使用FTO抑制劑CS2可以有效抑制肝癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，并增強免疫治療的療效。特別是當(dāng)CS2與抗PD-1抗體聯(lián)用時，能夠顯著抑制小鼠腫瘤的生長。
這一研究成果不僅揭示了FTO在肝癌發(fā)生和發(fā)展中的關(guān)鍵作用，也為肝癌的治療提供了新的策略。未來，靶向FTO/m6A/GPNMB軸可能成為肝癌治療的有效手段。
