這項(xiàng)大規(guī)模的研究不僅揭示了RAB32作為一個(gè)新的帕金森病基因，還明確了c.213C>G/p.S71R變異為家族性帕金森病的高風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異，其風(fēng)險(xiǎn)比值高達(dá)65.5。此外，團(tuán)隊(duì)還深入探討了RAB32 S71R變異如何導(dǎo)致帕金森病的具體機(jī)制。

 

在之前的研究基礎(chǔ)上，科學(xué)家已經(jīng)識(shí)別出7個(gè)與家族性帕金森病相關(guān)的基因。然而，Landers團(tuán)隊(duì)意識(shí)到，對(duì)于家族性帕金森病的大規(guī)模研究仍然匱乏。因此，他們匯集了來(lái)自16個(gè)不同隊(duì)列的測(cè)序數(shù)據(jù)，涵蓋了2824名家族性帕金森病患者和78683名對(duì)照受試者的全外顯子組和全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)。經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選，最終納入了2184例家族性帕金森病病例和69775例對(duì)照受試者。

 

經(jīng)過(guò)詳細(xì)分析，研究團(tuán)隊(duì)在三個(gè)基因上發(fā)現(xiàn)了四個(gè)與家族性帕金森病顯著相關(guān)的突變位點(diǎn)。其中，GBA、LRRK2上的三個(gè)位點(diǎn)已被之前的研究所確認(rèn)，而RAB32上的c.213C>G/p.S71R變異則是全新的發(fā)現(xiàn)。

 

在家族性帕金森病患者中，研究人員發(fā)現(xiàn)了1名純合RAB32 S71R患者和15名雜合RAB32 S71R患者，而在對(duì)照組中僅有3名雜合RAB32 S71R受試者。這18名攜帶RAB32 S71R變異的帕金森病患者，其基因變異均經(jīng)過(guò)桑格測(cè)序驗(yàn)證，且平均發(fā)病年齡與非攜帶者相近，純合子與雜合子在臨床表現(xiàn)上也沒(méi)有顯著差異。

 

為了探究RAB32 S71R變異導(dǎo)致帕金森病的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，表達(dá)突變型RAB32 S71R的細(xì)胞中，LRRK2 S1292磷酸化水平是表達(dá)野生型RAB32細(xì)胞的三倍，且LRRK2與RAB32 S71R之間的相互作用也顯著增強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，S71R變異可能通過(guò)增強(qiáng)RAB32與LRRK2的相互作用，進(jìn)而增加LRRK2的活性，驅(qū)動(dòng)帕金森病的發(fā)生發(fā)展。

 

值得一提的是，同期在《柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)》雜志上，美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)Matthew J Farrer團(tuán)隊(duì)也發(fā)表了類(lèi)似的研究，進(jìn)一步證實(shí)了RAB32 S71R是帕金森病的新遺傳因子，并通過(guò)激活LRRK2發(fā)揮作用。

 

這兩項(xiàng)研究的結(jié)合，不僅為家族性帕金森病的治療提供了新的方向，也為擁有個(gè)人基因組數(shù)據(jù)的人們提供了一個(gè)檢查自己是否攜帶這一基因變異的理由。隨著針對(duì)LRRK2的帕金森病藥物進(jìn)入臨床研究階段，探索這些藥物對(duì)RAB32 S71R突變患者的治療效果也變得尤為重要。