中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心、上海腦科學與類腦研究中心的研究團隊，聯(lián)合福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院及臨港實驗室的科研人員，在腦鈣化癥的基因治療領域取得了重要進展。該研究團隊在《神經元》（Neuron）雜志上發(fā)表了一項研究論文，揭示了調控腦內磷酸根濃度的關鍵基因SLC20A2的新型可變剪接調節(jié)機制，并成功開發(fā)出基于該機制的反義寡聚核苷酸療法（ASO），為腦鈣化癥的治療提供了全新的策略。
研究指出，隨著人類社會的老齡化和預期壽命的延長，衰老相關疾病的負擔顯著增加。其中，腦鈣化作為一種常見的衰老相關疾病，其老年人群中的發(fā)生率高達20%，且往往伴隨著嚴重的神經與精神癥狀。然而，目前臨床上對于腦鈣化的治療策略主要為對癥治療，缺乏基于病理機制的有效干預手段。
在這項研究中，研究團隊通過對數百個腦鈣化患者的遺傳分析，鑒定了六個原發(fā)性基底節(jié)鈣化家系攜帶的SLC20A2基因內含子突變。他們進一步發(fā)現(xiàn)，這些內含子突變影響了SLC20A2基因的正?？勺兗艚舆^程，導致腦內PIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)2表達不足和磷酸根穩(wěn)態(tài)失衡，進而引發(fā)腦鈣化。
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊設計并篩選了靶向SLC20A2隱蔽外顯子序列的ASO藥物。實驗結果顯示，該ASO藥物能夠顯著上調SLC20A2的mRNA和蛋白質表達，從而增強腦內磷酸根的轉運效能，降低腦內磷酸根離子的濃度。在人源化小鼠模型中，單次腦室內給藥即可實現(xiàn)持續(xù)4個月以上的SLC20A2表達修復，并有效遏制腦鈣化的發(fā)生與進展。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)，該ASO藥物不僅能夠降低腦脊液中的磷酸根水平，還能夠改善腦鈣化沉積和磷穩(wěn)態(tài)失衡引起的神經元退行性病變、神經炎癥等病理變化。這一成果不僅為腦鈣化癥的發(fā)病機制提供了新的見解，也為該疾病的治療開辟了新的途徑。
該研究工作得到了科技創(chuàng)新2030-腦科學重大專項、國家自然科學基金以及上海市、福建省、臨港實驗室的大力支持。這一研究成果的發(fā)表，標志著我國科學家在腦鈣化癥的基因治療領域取得了重要進展，為全球范圍內該疾病的治療研究提供了新的思路和方法。
