北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、昌平實(shí)驗(yàn)室的肖俊宇教授團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志上發(fā)表了題為“Structural insights into the high-affinIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y IgE receptor FcεRI complex”的研究論文。該研究首次解析了IgE的Fc區(qū)（Fcε）與高親和力IgE受體FcεRI形成的復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了FcεRI的組裝模式，為理解IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)提供了新的視角。

 

FcεRI是由FcεRIα、FcεRIβ以及FcεRIγ（FcRγ）組成的異源四聚體，它在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上高表達(dá)，負(fù)責(zé)識(shí)別并傳導(dǎo)IgE結(jié)合過敏原后的信號(hào)，觸發(fā)一系列下游反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒及過敏癥狀的發(fā)生。肖俊宇團(tuán)隊(duì)通過冷凍電鏡技術(shù)，成功解析了Fcε-FcεRI復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)，展示了三種不同的構(gòu)象，這些構(gòu)象在胞外域的角度上有輕微變化，而在跨膜結(jié)構(gòu)域上則表現(xiàn)出高度一致性。

 

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cεRIα的跨膜螺旋位于跨膜區(qū)中心，與FcRγ同源二聚體形成三螺旋束，再與FcεRIβ結(jié)合。FcεRIβ屬于四次跨膜蛋白（Tetraspan）MS4A家族成員，通過類似于CD20二聚體的界面與FcεRIα–FcεRIγ2三聚體相互作用。在跨膜區(qū)胞內(nèi)側(cè)檢測(cè)到了膽固醇類似物分子的存在，該分子增強(qiáng)了FcεRIβ與FcεRIα–FcεRIγ2三螺旋束之間的相互作用。

 

此外，研究還探討了FcRγ與其他免疫受體的相互作用模式，發(fā)現(xiàn)FcRγ不僅是FcεRI復(fù)合物的一部分，還是IgG受體FcγRI、FcγRIIIA以及IgA受體FcαRI的關(guān)鍵組分。通過對(duì)FcεRIγ/FcRγ進(jìn)行突變體構(gòu)建和篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)某些突變會(huì)影響FcεRIα的糖基化水平和細(xì)胞表面表達(dá)，進(jìn)而影響IgE介導(dǎo)的脫顆粒功能。這些突變體同樣破壞了FcεRIγ/FcRγ與FcγRIIIA的相互作用，但對(duì)于FcαRI，其中一個(gè)突變體僅輕微減弱了相互作用，且其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)不依賴于FcεRIγ/FcRγ。

 

該研究不僅增進(jìn)了對(duì)FcεRI組裝和功能機(jī)制的理解，還為開發(fā)針對(duì)過敏性疾病的治療策略提供了理論依據(jù)。同時(shí)，這項(xiàng)工作也為其他依賴于FcεRIγ/FcRγ亞基傳導(dǎo)信號(hào)的免疫受體的研究提供了重要的參考。

 

肖俊宇教授和昌平實(shí)驗(yàn)室的杜碩副研究員為本論文的共同通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2020級(jí)博士研究生鄧梅潔和杜碩副研究員為共同第一作者。研究得到了國家自然科學(xué)基金、昌平實(shí)驗(yàn)室、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院?jiǎn)|產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基金的支持，并得到了北京大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)、昌平實(shí)驗(yàn)室冷凍電鏡平臺(tái)以及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院儀器(http://www.weberwork.com/sell/l_22/)中心的技術(shù)支持。