卵泡抑素樣蛋白-1（FSTL1）是一種廣泛參與炎癥反應(yīng)、組織穩(wěn)態(tài)及代謝調(diào)節(jié)的分泌型蛋白。既往研究表明，其血清水平在2型糖尿病患者中升高，并在輕度肥胖時(shí)上升，但在重度肥胖個(gè)體中反而下降，提示其可能在胰島素抵抗和體重調(diào)控中扮演復(fù)雜而關(guān)鍵的角色。然而，F(xiàn)STL1是否直接參與肥胖的發(fā)生發(fā)展，其作用機(jī)制仍長(zhǎng)期懸而未決。
2025年10月21日，重慶醫(yī)科大學(xué)楊夢(mèng)柳副研究員、李伶教授、楊剛毅教授聯(lián)合陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西南醫(yī)院）李旻典教授等在《Cell》子刊 Neuron 上發(fā)表題為 “Reversal of diet-induced obesIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y by central insulin sensitizer FSTL1” 的研究論文，首次揭示：下丘腦中的FSTL1是一種關(guān)鍵的中樞胰島素增敏劑，在對(duì)抗飲食誘導(dǎo)性肥胖中發(fā)揮核心作用。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過鼻內(nèi)給藥脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送FSTL1 mRNA，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)肥胖小鼠體重和胰島素敏感性的顯著改善，為肥胖及相關(guān)代謝疾病的治療開辟了全新路徑。
下丘腦FSTL1：能量平衡的新調(diào)控者
盡管FSTL1已被證實(shí)可由骨骼肌和脂肪組織在代謝應(yīng)激或運(yùn)動(dòng)(http://www.weberwork.com/sell/l_35/)狀態(tài)下釋放，影響外周代謝，但其在大腦中的功能尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)STL1在小鼠下丘腦中高度富集，尤其是在控制食欲與能量代謝的關(guān)鍵區(qū)域——弓狀核（ARC）中表達(dá)顯著。
研究人員觀察到，在飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠和遺傳性糖尿病db/db小鼠模型中，下丘腦FSTL1的表達(dá)水平均明顯下調(diào)。這一現(xiàn)象提示，F(xiàn)STL1的缺失可能與代謝紊亂密切相關(guān)。
AgRP神經(jīng)元中的FSTL1決定代謝命運(yùn)
為了探究FSTL1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了AgRP神經(jīng)元特異性的Fstl1基因敲除小鼠。AgRP神經(jīng)元是促進(jìn)饑餓感和攝食行為的核心神經(jīng)元群。結(jié)果顯示：
特異性敲除AgRP神經(jīng)元中的Fstl1后，小鼠食物攝入量增加、能量消耗減少，并出現(xiàn)明顯的胰島素抵抗；
相反，過表達(dá)Fstl1則能有效抑制體重增長(zhǎng)、增強(qiáng)胰島素敏感性，并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。
這表明，AgRP神經(jīng)元內(nèi)的FSTL1信號(hào)通路是維持正常能量平衡和代謝健康的重要開關(guān)。
作用機(jī)制：激活A(yù)kt/FoxO1通路，抑制AgRP表達(dá)
進(jìn)一步機(jī)制研究表明，F(xiàn)STL1的抗肥胖效應(yīng)依賴于胰島素信號(hào)通路。FSTL1能夠與細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵激酶Akt直接相互作用，促進(jìn)其磷酸化活化，進(jìn)而阻止轉(zhuǎn)錄因子FoxO1向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移。由于FoxO1是AgRP基因表達(dá)的正向調(diào)控因子，其核轉(zhuǎn)位受阻導(dǎo)致AgRP表達(dá)下降，從而抑制食欲并提升胰島素敏感性。
該過程構(gòu)成了一個(gè)清晰的分子通路：
FSTL1 → 激活A(yù)kt → 抑制FoxO1核轉(zhuǎn)位 → 下調(diào)AgRP表達(dá) → 改善能量平衡與胰島素響應(yīng)
鼻內(nèi)給藥：非侵入性治療肥胖的新策略
最具轉(zhuǎn)化潛力的是，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的鼻內(nèi)遞送系統(tǒng)，用于將FSTL1 mRNA直接輸送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這種無(wú)創(chuàng)方式成功實(shí)現(xiàn)了FSTL1在下丘腦的功能性表達(dá)。
在接受LNP-FSTL1鼻內(nèi)治療的DIO小鼠中，研究人員觀察到：
顯著的體重減輕；
脂肪組織減少；
胰島素敏感性明顯恢復(fù)；
全身葡萄糖耐量改善。
更重要的是，該方法避免了全身性給藥可能帶來(lái)的副作用，展現(xiàn)出良好的安全性和靶向性前景。
總結(jié)與展望
這項(xiàng)研究顛覆了以往將FSTL1視為外周代謝因子的認(rèn)知，首次確立其作為中樞胰島素增敏劑的關(guān)鍵角色。它不僅揭示了下丘腦FSTL1-Akt-FoxO1-AgRP信號(hào)軸在肥胖發(fā)生中的核心地位，也為開發(fā)針對(duì)中樞代謝調(diào)控的新型療法提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
未來(lái)，基于FSTL1的鼻腦遞送技術(shù)有望成為治療肥胖、2型糖尿病及其他代謝綜合征的創(chuàng)新手段，推動(dòng)從“控制癥狀”向“逆轉(zhuǎn)病因”的醫(yī)學(xué)范式轉(zhuǎn)變。正如研究團(tuán)隊(duì)所言：“我們或許正在打開一扇通往‘用分子調(diào)節(jié)大腦以重塑代謝健康’的大門。”
