對于潰瘍性結(jié)腸炎患者而言，反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉不僅帶來身體痛苦，更嚴(yán)重干擾生活質(zhì)量。盡管醫(yī)學(xué)界早已確認(rèn)該病具有明顯的家族聚集性和遺傳傾向——單卵雙胞胎共患率顯著高于雙卵雙胞胎，但此前研究僅能解釋不到30%的遺傳因素，大量致病基因仍隱藏在未知之中。
近日，發(fā)表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》的一項研究 《Pathogenic OTUD3 mutations predispose to ulcerative colIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)is due to barrier dysfunction》 首次將一種罕見但高危害的基因突變鎖定為潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)鍵元兇：OTUD3基因的功能缺失突變。這項研究不僅揭示了全新的致病機制，更為未來精準(zhǔn)診斷與源頭治療提供了革命性方向。
從一個家族出發(fā)：鎖定高致病性O(shè)TUD3突變
研究團隊聚焦一個飽受難治性潰瘍性結(jié)腸炎困擾的南亞家族，多代成員在8至21歲間早發(fā)疾病，部分患者甚至需接受結(jié)腸切除術(shù)。通過對家族成員進行全外顯子測序，研究人員發(fā)現(xiàn)所有患病個體均攜帶 OTUD3基因的A143T錯義突變，而健康成員則無此變異。
該突變位于高度保守的功能域，CADD評分高達35.0（>20即提示強致病性），且患者血清中IL-1β、IL-8、TNFα等促炎因子水平顯著高于普通患者和健康人群，提示其與異常免疫激活密切相關(guān)。
動物模型驗證：OTUD3缺失足以引發(fā)自發(fā)性結(jié)腸炎
為驗證其致病性，研究團隊構(gòu)建了多種OTUD3缺陷小鼠模型：
全身敲除
雜合子（模擬人類攜帶單拷貝突變）
腸道上皮細胞特異性敲除
結(jié)果一致顯示：只要OTUD3功能受損，小鼠就會自發(fā)發(fā)展出結(jié)腸炎。早在6周齡時，它們就出現(xiàn)腹瀉、結(jié)腸重量/長度比升高、免疫細胞浸潤等典型病理特征；隨年齡增長，炎癥持續(xù)加重，結(jié)腸組織中促炎因子（如Cxcl10、Mip-2）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物Grp78表達顯著上調(diào)。
更關(guān)鍵的是，腸道屏障的崩潰早于炎癥發(fā)生。在4周齡、尚無臨床癥狀時，OTUD3缺陷小鼠口服FITC-葡聚糖后，血清中4kDa和70kDa分子的滲透量是正常小鼠的約5倍。其結(jié)腸上皮的緊密連接蛋白ZO-1定位紊亂，腸道細菌甚至侵入結(jié)腸隱窩深處——這正是“腸漏”的直接證據(jù)。
在人類結(jié)腸類器官實驗中，敲低OTUD3同樣導(dǎo)致ZO-1結(jié)構(gòu)破壞，進一步證實其在維持腸道“密封性”中的核心作用。
腸道上皮自身就是“炎癥策源地”
以往認(rèn)為炎癥主要由免疫系統(tǒng)驅(qū)動，但這項研究揭示：腸道上皮細胞本身即可啟動炎癥反應(yīng)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，攜帶A143T突變患者的十二指腸類器官，在基礎(chǔ)狀態(tài)和IL-1β刺激下，IL-8分泌量分別是健康對照的4倍和2倍以上。而回補正常OTUD3基因可使IL-8恢復(fù)至正常水平。同樣，在健康人結(jié)腸類器官中敲低OTUD3，也會導(dǎo)致IL-8異常升高。
這表明，OTUD3是腸道上皮調(diào)控炎癥信號的關(guān)鍵“剎車”分子，其功能喪失會直接導(dǎo)致上皮細胞過度釋放促炎因子，點燃炎癥“導(dǎo)火索”。
不只是家族病：OTUD3缺陷廣泛存在于UC患者中
研究進一步發(fā)現(xiàn)，OTUD3異常并非局限于該南亞家族。在英國生物銀行隊列中，攜帶罕見有害OTUD3變異的個體，患全結(jié)腸型潰瘍性結(jié)腸炎的風(fēng)險增加8.7倍（OR=8.7, P=0.02）。在芬蘭患者群體中，研究人員還鑒定出另一致病突變R90Q，其功能缺陷與A143T相似。
更重要的是，無論處于活動期還是緩解期，潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸組織中OTUD3的mRNA和蛋白水平均顯著低于健康人，且OTUD3表達越低，TNFα、IL-8等炎癥因子水平越高，提示其在疾病全程中持續(xù)發(fā)揮作用。
致病通路清晰：OTUD3缺失→屏障崩潰→炎癥爆發(fā)
該研究首次描繪出一條完整的致病鏈條：
OTUD3功能缺失 → 緊密連接蛋白紊亂 → 腸道通透性增加（“腸漏”）→ 細菌與抗原易位 → 上皮細胞異常激活炎癥信號 → 慢性結(jié)腸炎
這一機制解釋了為何患者對環(huán)境刺激更敏感——OTUD3缺陷小鼠在DSS誘導(dǎo)下，炎癥更重、體重下降更快、組織損傷更嚴(yán)重。
臨床意義重大：從“對癥治療”邁向“源頭修復(fù)”
目前潰瘍性結(jié)腸炎的治療主要集中在抑制下游炎癥因子（如抗TNF療法），但無法根治。本研究為治療提供了全新思路：修復(fù)腸道屏障功能，從源頭阻斷疾病發(fā)生。
未來，OTUD3有望成為：
診斷標(biāo)志物：通過基因篩查識別高風(fēng)險人群，實現(xiàn)早期干預(yù)；
治療靶點：開發(fā)增強OTUD3功能或模擬其作用的小分子藥物，恢復(fù)腸道屏障完整性；
分型依據(jù)：定義“OTUD3缺陷型”潰瘍性結(jié)腸炎亞型，推動精準(zhǔn)醫(yī)療。
這項研究填補了潰瘍性結(jié)腸炎遺傳機制的重要空白，也讓我們更深刻地認(rèn)識到：腸道屏障不僅是物理防線，更是調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)的核心樞紐。隨著對OTUD3等新靶點的深入探索，治愈潰瘍性結(jié)腸炎的希望正變得前所未有的清晰。
