在哺乳動(dòng)物的早期胚胎發(fā)育過(guò)程中，組蛋白修飾的代際傳遞與重編程是表觀遺傳調(diào)控的核心環(huán)節(jié)。其中，抑制性組蛋白標(biāo)記H3K27me3在親代到子代的轉(zhuǎn)變中表現(xiàn)出區(qū)域特異性的遺傳與擦除，但其背后的分子機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)尚不明確。

 

2025年10月20日，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉課題組在《Cell Stem Cell》期刊發(fā)表題為“EZHIP restricts noncanonical PRC2 binding and regulates H3K27me3 intergenerational inherIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ance and reprogramming”的研究論文，首次揭示了EZH抑制蛋白（EZHIP）在小鼠早期胚胎中作為關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控因子的作用。該研究由曾埶天和孔鳳共同擔(dān)任第一作者，系統(tǒng)解析了H3K27me3在跨代傳遞過(guò)程中的動(dòng)態(tài)調(diào)控規(guī)律。

 

研究發(fā)現(xiàn)，在卵母細(xì)胞生長(zhǎng)階段，催化H3K27me3的多梳抑制復(fù)合物PRC2不僅結(jié)合經(jīng)典的Polycomb靶區(qū)域，也定位于非經(jīng)典的H3K27me3修飾區(qū)。然而，隨著卵母細(xì)胞成熟，PRC2從染色質(zhì)上解離。受精后，PRC2重新結(jié)合至非經(jīng)典區(qū)域，并在囊胚階段逐步回歸至傳統(tǒng)Polycomb靶點(diǎn)，展現(xiàn)出動(dòng)態(tài)的染色質(zhì)定位轉(zhuǎn)換。

 

這一精密的時(shí)空調(diào)控依賴于母源提供的EZH抑制蛋白（EZHIP）。該蛋白與PRC2共定位，通過(guò)限制其結(jié)合活性，防止H3K27me3在全基因組范圍內(nèi)的異常沉積。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)敲除Ezhip基因后，PRC2活性失控，導(dǎo)致H3K27me3在非經(jīng)典印記區(qū)域過(guò)度積累，破壞了原有的表觀遺傳記憶。同時(shí)，異常的修飾分布引發(fā)了一系列發(fā)育缺陷：包括Polycomb靶基因的去抑制、X染色體失活障礙、PRC2在染色質(zhì)上的異常稀釋，以及著床后H3K27me3恢復(fù)受阻，最終造成胚胎亞致死性表型。

 

該研究提出了一項(xiàng)重要的表觀遺傳學(xué)原則：異染色質(zhì)標(biāo)記的劑量平衡是維持表觀記憶穩(wěn)定性的關(guān)鍵。無(wú)論是H3K27me3的缺失還是過(guò)量，都會(huì)打破表觀遺傳穩(wěn)態(tài)，但通過(guò)不同的分子機(jī)制導(dǎo)致功能紊亂。EZHIP正是通過(guò)“剎車”機(jī)制，確保PRC2活性處于精確調(diào)控范圍內(nèi)，從而協(xié)調(diào)H3K27me3的擦除、重建與跨代傳遞。

 

這項(xiàng)工作不僅揭示了EZHIP在早期胚胎發(fā)育中的核心調(diào)控作用，也為理解表觀遺傳信息如何在代際間傳遞與重置提供了全新的理論框架。