維持大腦中谷氨酸的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)突觸可塑性和認(rèn)知功能至關(guān)重要。當(dāng)谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)出現(xiàn)障礙時(shí)，會(huì)導(dǎo)致突觸間隙谷氨酸過(guò)度積累，引發(fā)慢性興奮性毒性——這一過(guò)程已被證實(shí)是阿爾茨海默?。ˋD）認(rèn)知衰退的核心病理機(jī)制之一。然而，這一關(guān)鍵生理過(guò)程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍不清晰。

 

近日，中山大學(xué)齊煒煒、高國(guó)全、楊霞、李勃興教授團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》期刊發(fā)表重要研究成果，首次揭示色素上皮衍生因子（PEDF）是突觸谷氨酸穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵生理調(diào)節(jié)因子。該研究指出，靶向由PEDF缺乏引起的神經(jīng)損傷，有望為阿爾茨海默病等與興奮性毒性相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病開辟全新的治療路徑。

 

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)19名阿爾茨海默病患者和75名非癡呆對(duì)照者的外周血樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AD患者體內(nèi)PEDF水平顯著降低，且其濃度與認(rèn)知功能呈正相關(guān)，提示PEDF缺失可能參與疾病進(jìn)程。在動(dòng)物模型中，PEDF基因敲除的小鼠表現(xiàn)出明顯的學(xué)習(xí)記憶障礙，突觸可塑性受損，并伴有樹突棘結(jié)構(gòu)異常，同時(shí)對(duì)AD樣病理更為易感。

 

機(jī)制研究表明，PEDF通過(guò)激活蛋白激酶C（PKC）信號(hào)通路，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT-1的泛素化修飾及其隨后的蛋白酶體降解，從而穩(wěn)定GLT-1在細(xì)胞膜上的表達(dá)，促進(jìn)突觸間隙谷氨酸的有效清除，防止神經(jīng)元因過(guò)度興奮而受損。

 

更令人振奮的是，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)外源性補(bǔ)充PEDF，能夠顯著改善阿爾茨海默病小鼠模型的認(rèn)知功能；而通過(guò)上調(diào)GLT-1表達(dá)，則可以逆轉(zhuǎn)PEDF缺失所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙，進(jìn)一步驗(yàn)證了該通路的核心作用。

 

此外，研究還探討了代謝紊亂與AD之間的分子聯(lián)系。眾所周知，海馬區(qū)β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白過(guò)度磷酸化是AD的主要病理特征，而糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征顯著增加AD風(fēng)險(xiǎn)。本研究闡明了Kallistatin在調(diào)控Aβ積累和tau蛋白異常修飾中的新機(jī)制，提示其可能作為連接代謝異常與神經(jīng)退變的關(guān)鍵橋梁，并發(fā)現(xiàn)降脂藥非諾貝特或可通過(guò)該通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，展現(xiàn)出治療代謝相關(guān)性AD的潛力。

 

該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金等多項(xiàng)資助，由李勃興教授、蔣斌教授團(tuán)隊(duì)協(xié)作完成，并得到中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心及醫(yī)科公共平臺(tái)的大力支持。這一系列發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的理解，也為開發(fā)基于調(diào)控谷氨酸穩(wěn)態(tài)的精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了重要的理論依據(jù)和潛在藥物靶點(diǎn)。