近日，德國癌癥研究中心的Ana Martin-Villalba和Simon Anders研究團隊在《自然》（Nature）雜志上發(fā)表了一篇題為“DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia”的研究論文。該研究揭示了星形膠質細胞（astrocytes）與神經干細胞（neural stem cells, NSCs）雖然在轉錄組和染色質可及性方面存在相似性，但在DNA甲基化組（methylome）上卻有所不同。研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質細胞的干性（stemness）受DNA甲基化調控，并且在大腦缺血損傷后，星形膠質細胞獲得干性需要甲基轉移酶DNMT3A介導的甲基化組重編程。

 

研究團隊首先通過單細胞核小體、甲基組和轉錄組測序（scNMT-seq）技術，從小鼠腦室-亞腦室區(qū)（ventricular-subventricular zone, vSVZ）分離神經干細胞及其后代，并檢測了基因表達、基因組范圍DNA甲基化和染色質可及性。通過與更大的單細胞RNA測序（scRNA-seq）參考數(shù)據庫整合，研究確定了不同狀態(tài)的神經干細胞和其他細胞類型，如少突膠質細胞。表觀組數(shù)據表明，DNA甲基化和染色質可及性在這一細胞譜系中呈現(xiàn)動態(tài)變化。

 

進一步分析發(fā)現(xiàn)，vSVZ區(qū)域的星形膠質細胞與靜息狀態(tài)下的神經干細胞（qNSC1）在轉錄組和甲基組上類似，但在進入活躍狀態(tài)的神經干細胞（qNSC2）階段時，甲基組發(fā)生了重編程。通過比較低甲基化區(qū)域（LMRs）附近基因的表達情況，研究團隊發(fā)現(xiàn)，星形膠質細胞LMRs附近的基因主要參與氨基酸、離子和膽固醇轉運及代謝等功能，而qNSC2的LMRs附近的基因則與細胞分化、DNA結合及調控ephrin信號傳導等過程相關。這表明DNA甲基化差異可能是導致星形膠質細胞與神經干細胞功能差異的原因。

 

研究還發(fā)現(xiàn)，在局部缺血損傷后，紋狀體星形膠質細胞能夠轉化成具有干性的狀態(tài)（qNSC2態(tài)），并且這些細胞表現(xiàn)出與NSCs相似的甲基化特征。進一步實驗表明，在紋狀體中特異性敲除Dnmt3a后，缺血損傷誘導的神經母細胞數(shù)量增加被抑制，這表明DNMT3A介導的甲基化組重塑對于星形膠質細胞獲得干性潛能至關重要。

 

總之，這項研究揭示了星形膠質細胞與神經干細胞之間DNA甲基化差異的重要性，為理解星形膠質細胞如何在特定條件下獲得干性提供了新的視角，并為未來再生醫(yī)學的應用提供了理論基礎。