蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）作為新一代抗癌藥物，因其能夠精準(zhǔn)降解與癌癥生長相關(guān)的蛋白質(zhì)而備受關(guān)注。然而，PROTACs在癌細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及其影響治療效果的因素仍是一個待解之謎。近期發(fā)表于《Cell Chemical Biology》上的一項研究"The efflux pump ABCC1/MRP1 constIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)utively restricts PROTAC sensitivity in cancer cells"深入探討了這個問題，并取得了一些重要發(fā)現(xiàn)。

 

 

 

- **ABCC1作為主要耐藥因子**：該研究通過構(gòu)建針對轉(zhuǎn)運(yùn)體的CRISPR-Cas9基因敲除文庫和cDNA過表達(dá)文庫，對多種癌細(xì)胞系進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)ABCC1是限制PROTAC活性的關(guān)鍵因素。實(shí)驗中，ABCC1基因?qū)?yīng)的單導(dǎo)向RNA（sgRNAs）顯著缺失，表明其對MZ1及相關(guān)PROTACs具有抗性。進(jìn)一步，當(dāng)ABCC1被過表達(dá)時，癌細(xì)胞對MZ1的耐藥性顯著增強(qiáng)，證實(shí)了ABCC1在外排過程中發(fā)揮著重要作用。

 

- **ABCC1的具體作用機(jī)制**：研究表明，ABCC1并非直接外排完整的MZ1，而是排出其水解產(chǎn)物。這導(dǎo)致了在ABCC1基因敲除的細(xì)胞中，MZ1的有效濃度降低，同時增加了細(xì)胞內(nèi)MZ1及其水解產(chǎn)物MZ1_met的積累，說明ABCC1通過排出水解產(chǎn)物降低了PROTAC的生物利用度，從而影響其療效。

 

- **不同癌細(xì)胞系中的表現(xiàn)差異**：研究還發(fā)現(xiàn)，ABCC1對PROTAC敏感性的影響因細(xì)胞類型而異。例如，在HCT116細(xì)胞系中，由于ABCB1表達(dá)較低，ABCC1基因敲除后，細(xì)胞對MZ1的耐藥性顯著下降；而在LS180細(xì)胞系中，由于ABCB1和ABCC1表達(dá)水平相近，兩者共同作用于PROTAC的清除過程。

 

- **結(jié)構(gòu)多樣性與耐藥性的關(guān)系**：ABCC1對不同結(jié)構(gòu)的PROTACs表現(xiàn)出不同的作用模式。它對多種BET降解型PROTACs具有抗性，但對結(jié)構(gòu)不相關(guān)的PROTACs如ACBI1、BI-3663等則無明顯清除作用。此外，全基因組耐藥性篩選還揭示了其他一些參與泛素化、mTOR信號通路和細(xì)胞凋亡過程的基因也參與到PROTAC耐藥過程中。

 

這項研究不僅為理解PROTAC在癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制提供了新的視角，也為如何優(yōu)化PROTAC結(jié)構(gòu)以克服耐藥性指明了方向。盡管目前尚未完全明確PROTAC的導(dǎo)入機(jī)制，但本研究為進(jìn)一步探索這些方面奠定了基礎(chǔ)，并有望推動PROTAC在臨床治療中的應(yīng)用，為癌癥治療帶來新的希望。