德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的王凌華教授和Anirban MaIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ra教授團(tuán)隊(duì)（裴廣勝、Jimin Min為共同第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature》上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，題為“Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer”。該研究利用空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)對(duì)來(lái)自13位胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的55份腫瘤原發(fā)灶及多器官轉(zhuǎn)移樣本進(jìn)行了高分辨率分析，系統(tǒng)地繪制了癌細(xì)胞的克隆結(jié)構(gòu)、譜系表型以及腫瘤微環(huán)境（TME）的空間圖譜。

 

研究發(fā)現(xiàn)，不同患者間的原發(fā)灶與其多器官轉(zhuǎn)移灶之間缺乏統(tǒng)一的克隆進(jìn)化模式，即使在同一器官內(nèi)部也可能觀察到多個(gè)獨(dú)立克隆亞群的共存。此外，癌細(xì)胞的譜系表型并不嚴(yán)格對(duì)應(yīng)其克隆起源，而是顯著受到其所處腫瘤微環(huán)境的影響。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了胰腺癌中高度異質(zhì)性的癌細(xì)胞譜系表型與腫瘤微環(huán)境之間的密切協(xié)同關(guān)系，并突顯了腫瘤微環(huán)境在調(diào)控胰腺癌譜系表型可塑性中的關(guān)鍵作用。

 

具體而言，隨著腫瘤從原發(fā)部位向特定器官轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征發(fā)生了明顯變化，特別是肝臟和肺部轉(zhuǎn)移灶之間的差異尤為顯著。研究表明，每個(gè)組織內(nèi)都存在多種腫瘤譜系狀態(tài)，包括同一器官內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶。細(xì)胞譜系狀態(tài)與特定的腫瘤微環(huán)境特征相關(guān)聯(lián)，例如表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGFB1）的肌成纖維細(xì)胞癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（myCAF）與侵襲性“基底樣”癌細(xì)胞的空間鄰近性。這種鄰近性與免疫排斥現(xiàn)象有關(guān)，即基底樣癌細(xì)胞與肌成纖維細(xì)胞排列一致，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中漿細(xì)胞的排除。通過(guò)CXCR4-CXCL12信號(hào)傳導(dǎo)路徑的研究進(jìn)一步支持了這一觀察。

 

這項(xiàng)研究不僅首次從空間維度解析了PDAC轉(zhuǎn)移的克隆演化與微環(huán)境互動(dòng)的時(shí)空規(guī)律，而且為靶向腫瘤可塑性和微環(huán)境協(xié)同效應(yīng)的治療策略提供了理論依據(jù)。同時(shí)，它也為實(shí)體瘤的空間組學(xué)研究建立了一個(gè)新的系統(tǒng)分析框架，推動(dòng)了我們對(duì)胰腺癌復(fù)雜生物學(xué)行為的理解，并可能為未來(lái)的個(gè)性化醫(yī)療提供重要的科學(xué)基礎(chǔ)。