斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在最新一期《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于肝細(xì)胞癌（HCC）的重要研究成果，指出癌細(xì)胞通過分泌促紅細(xì)胞生成素（EPO），增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫抑制性，特別是通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能來阻礙CD8+T細(xì)胞主導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅揭示了EPO在促進(jìn)HCC發(fā)展中的新角色，也為未來的治療策略提供了新的視角。
#### 研究背景與發(fā)現(xiàn)
研究初始是為了探索為何某些類型的HCC等實(shí)體瘤對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳，尤其是那些“非炎癥型”腫瘤微環(huán)境。通過對(duì)Trp53或Pten基因敲除的小鼠模型進(jìn)行分析，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)EPO水平顯著升高且與脾臟腫大有關(guān)，這促使他們深入探究EPO與HCC免疫抑制之間的關(guān)系。
#### EPO對(duì)HCC免疫抑制性微環(huán)境的作用
研究表明，EPO主要由癌細(xì)胞分泌，并能專門增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的免疫抑制特性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)確認(rèn)，在敲除了癌細(xì)胞中Epo基因的HCC小鼠模型中，EPO水平下降，導(dǎo)致腫瘤生長受限及免疫應(yīng)答增強(qiáng)。此外，單核來源巨噬細(xì)胞（CD11bhi）和Kupffer細(xì)胞（TIM-4+KCs）被認(rèn)為是響應(yīng)EPO調(diào)控的主要免疫細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞在表達(dá)EPO受體（EPOR）后表現(xiàn)出潛在的免疫調(diào)節(jié)功能。
#### NRF2激活及其調(diào)控的血紅素耗竭
研究還揭示了EPO/EPOR信號(hào)如何通過影響巨噬細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NRF2的核轉(zhuǎn)位來實(shí)現(xiàn)其免疫抑制效果。NRF2調(diào)控的下游途徑包括血紅素耗竭和抗氧化作用，這些過程使得巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇停瑴p少促炎性細(xì)胞因子的生成，從而促進(jìn)了不利于免疫應(yīng)答的“非炎癥型”腫瘤微環(huán)境的形成。
#### 治療意義與展望
該研究為針對(duì)EPO及其受體EPOR信號(hào)的精準(zhǔn)干預(yù)提供了理論基礎(chǔ)，提出使用小干擾RNA（siRNA）等手段特異性地阻斷這一信號(hào)通路，以恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中的免疫活性。這種方法有望與現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法協(xié)同作用，提高HCC患者的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著向個(gè)性化醫(yī)療邁進(jìn)的重要一步，特別是在癌癥免疫治療領(lǐng)域。
