放射治療（Radiotherapy）作為現(xiàn)代癌癥治療的三大支柱之一，長(zhǎng)期以來(lái)被廣泛用于局部腫瘤的控制，并因其可能激發(fā)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”（Abscopal Effect）而備受期待。然而，一項(xiàng)最新發(fā)表于《Nature》的研究卻為這一“抗癌利器”敲響了警鐘。
由國(guó)際科研團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成的這項(xiàng)研究題為：“Radiation-induced amphiregulin drives tumour metastasis”，首次系統(tǒng)揭示了放療在消滅局部腫瘤的同時(shí)，可能通過(guò)誘導(dǎo)兩性調(diào)節(jié)蛋白 Amphiregulin (AREG) 的釋放，意外促進(jìn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。更令人振奮的是，研究人員還提出了一種潛在的干預(yù)策略——靶向阻斷AREG或其下游通路，有望逆轉(zhuǎn)這種不良效應(yīng)，提高放療療效。
一、臨床發(fā)現(xiàn)：放療后為何轉(zhuǎn)移灶反而進(jìn)展？
研究團(tuán)隊(duì)首先分析了一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的立體定向放療（SBRT）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（NCT02608385）。他們對(duì)11名患者在接受SBRT前后采集的22份腫瘤活檢樣本進(jìn)行基因表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)一個(gè)引人關(guān)注的現(xiàn)象：
放療后，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）配體 AREG 的表達(dá)顯著升高，并與遠(yuǎn)處未照射轉(zhuǎn)移灶的快速進(jìn)展密切相關(guān)。
進(jìn)一步分析TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）患者的數(shù)據(jù)也顯示，AREG 表達(dá)越高，患者預(yù)后越差。這提示 AREG 很可能是放療誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子。
二、動(dòng)物模型驗(yàn)證：放療確實(shí)“喂養(yǎng)”了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤！
研究人員使用 Lewis Lung Carcinoma（LLC）和乳腺癌 EO771-LMB 小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果驚人：
局部放療（特別是10 Gy和20 Gy）雖然抑制了原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，但卻顯著增加了肺部轉(zhuǎn)移灶的大??；
放療劑量越高，小鼠血清和腫瘤組織中的 AREG 水平也越高；
而在 AREG 基因敲除的小鼠或 AREG 缺陷型腫瘤模型中，放療不再導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶增大。
這些實(shí)驗(yàn)清晰地證明：放療本身會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌 AREG，從而促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的增長(zhǎng)。
三、機(jī)制揭秘：AREG 如何讓免疫細(xì)胞“變節(jié)”？
研究深入探討了 AREG 是如何推動(dòng)轉(zhuǎn)移的，發(fā)現(xiàn)它主要通過(guò)以下兩條路徑“作惡”：
? 路徑一：重編程免疫細(xì)胞，使其“免疫抑制化”
單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）結(jié)果顯示，AREG 促使單核吞噬細(xì)胞（MNPs）分化為免疫抑制狀態(tài)；
這些細(xì)胞下調(diào)抗腫瘤功能相關(guān)基因（如吞噬、抗原呈遞），上調(diào)免疫抑制基因；
在肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境中，放療 + AREG 顯著增加 Ly6C+ MNPs 數(shù)量，形成免疫逃逸環(huán)境。
? 路徑二：上調(diào)“別吃我”信號(hào) CD47，阻止免疫吞噬
AREG 通過(guò)激活 STAT3 信號(hào)通路上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面 CD47 的表達(dá)；
CD47 與免疫細(xì)胞上的 SIRPα 結(jié)合，抑制吞噬作用；
實(shí)驗(yàn)顯示，AREG 缺陷腫瘤細(xì)胞更容易被 MNPs 吞噬，而補(bǔ)充 rAREG 可恢復(fù) CD47 水平并抑制吞噬。
四、關(guān)鍵突破：阻斷 AREG 可逆轉(zhuǎn)“壞遠(yuǎn)隔效應(yīng)”！
既然 AREG 是罪魁禍?zhǔn)?，是否可以通過(guò)藥物干預(yù)來(lái)削弱它的影響？研究人員進(jìn)行了多種組合療法測(cè)試：
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