約每300名美國人中就有一人攜帶BRCA1或BRCA2基因的致病性突變，這使其罹患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等疾病的風險大幅上升。針對這類基因缺陷癌癥，PARP抑制劑（PARP inhibIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ors）一度被視為“精準治療”的典范，因其可特異性地誘導DNA修復機制受損的癌細胞死亡。

 

然而，一個長期困擾醫(yī)學界的難題是：多數(shù)患者最終會對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性，導致療效減弱甚至失效。如今，一項由德克薩斯大學健康科學中心領導的重要研究，首次在分子層面揭示了這一耐藥現(xiàn)象的核心機制，并為開發(fā)新型聯(lián)合療法提供了關鍵線索。相關成果發(fā)表于《Science》雜志。

 

CST復合物失靈：PARP耐藥的關鍵突破口

這項研究由Patrick Sung博士（德克薩斯大學）、Dipanjan Chowdhury博士（丹娜法伯癌癥研究所）共同主導，他們發(fā)現(xiàn)一種名為**CTC1-STN1-TEN1（簡稱CST復合物）**的蛋白復合體，在調(diào)控DNA修復路徑選擇中扮演關鍵角色。

 

當該復合物出現(xiàn)功能障礙時，原本因BRCA1缺失而無法進行同源重組修復（HR）的癌細胞，竟然重新激活了這一修復機制，從而逃避了PARP抑制劑的殺傷作用。

 

論文通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者Robert Hromas博士指出：“這項開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)首次明確了部分乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的機制。CST復合物的功能異常，正是我們多年來尋找的關鍵靶點。”

 

CST復合物的作用機制：雙重阻斷DNA修復

CST復合物通常被認為是調(diào)控端粒長度的一種單鏈DNA結合蛋白復合體。但這項研究揭示了它在DNA損傷修復中的另一重功能——作為同源重組修復的負調(diào)控因子。

 

具體來說：

 

正常狀態(tài)下，CST復合物通過阻止DNA末端切割（DNA end resection），抑制同源重組修復的發(fā)生；

當CST突變或沉默時，DNA末端得以被BLM-DNA2或EXO1酶切割，從而激活同源重組修復通路；

這使BRCA1缺陷癌細胞“恢復”了本應喪失的修復能力，進而逃脫PARP抑制劑誘導的DNA損傷累積與細胞死亡。

論文第一作者Cody Rogers博士解釋說：“我們的研究首次表明，CST復合物不僅參與端粒維持，還在DNA修復路徑的選擇中發(fā)揮核心調(diào)控作用。一旦其功能受損，就能迅速引發(fā)PARP抑制劑的耐藥反應。”

 

兩種不同的機制：DNA結合活性與蛋白互作并行

研究還進一步揭示了CST復合物調(diào)控DNA修復的兩條不同機制：

 

限制EXO1介導的DNA切割：需要CST具備正常的DNA結合能力；

阻斷BLM-DNA2系統(tǒng)：CST通過形成非功能性復合物來干擾BLM-DNA2的活性，無需直接結合DNA。

論文共同第一作者Hardeep Kaur博士強調(diào)：“這種雙重機制的存在，意味著我們可以從多個角度去干預CST復合物的功能狀態(tài)，從而增強現(xiàn)有療法的效果。”

 

未來方向：開發(fā)靶向CST的新策略

Patrick Sung博士表示，這項研究不僅為理解PARP抑制劑耐藥性提供了理論基礎，更為開發(fā)新的治療策略鋪平道路。“我們現(xiàn)在有了清晰的知識框架，可以探索如何穩(wěn)定CST復合物、增強其DNA結合能力，或者設計化合物來干擾那些幫助腫瘤細胞逃逸的修復機制。”

 

Sung設想道：“如果我們能讓CST更長時間地停留在DNA上，就能讓BRCA1缺陷的癌細胞對多種藥物更加敏感。這將是一次真正意義上的治療飛躍。”

 

研究意義總結：

首次明確CST復合物是BRCA1缺陷癌細胞對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的關鍵因素；

揭示了CST通過雙重機制調(diào)控DNA修復路徑選擇的分子機理；

為開發(fā)增強PARP抑制劑療效的新療法提供了潛在靶點；

推動個體化治療向更深層次的“DNA修復調(diào)控網(wǎng)絡”拓展。

這項研究不僅解答了癌癥治療領域長期以來的一個核心難題，也為未來精準醫(yī)療的發(fā)展注入了新的動力。隨著對DNA修復機制的深入解析，更多癌癥患者有望擺脫耐藥困境，獲得更持久的生存獲益。