新發(fā)現(xiàn)為治療視網(wǎng)膜退行性疾病帶來希望
近日，密歇根大學(xué)等機構(gòu)的研究團隊在國際知名期刊《eLife》上發(fā)表了一項重要研究成果，題為《Glutamine catabolism supports amino acid biosynthesis and suppresses the integrated stress response to promote photoreceptor survival》。該研究首次系統(tǒng)揭示了谷氨酰胺代謝在視網(wǎng)膜光感受器細胞（photoreceptors）健康與存活中的關(guān)鍵作用，為理解并治療諸如視網(wǎng)膜色素變性（RP）、年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）等致盲性疾病提供了全新的代謝視角。
光感受器為何“依賴”谷氨酰胺？
光感受器細胞——包括負責(zé)弱光視覺的視桿細胞和負責(zé)色覺與強光視覺的視錐細胞——是視網(wǎng)膜中最活躍的神經(jīng)元之一，其能量和生物合成需求極高。盡管葡萄糖是大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的主要能量來源，但本研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺（glutamine）在光感受器的代謝穩(wěn)態(tài)中扮演著不可替代的角色。
研究人員聚焦于谷氨酰胺酶（glutaminase, GLS），這是將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸的關(guān)鍵酶。他們構(gòu)建了視桿細胞特異性GLS基因敲除小鼠模型，以模擬光感受器中谷氨酰胺代謝的中斷。
實驗結(jié)果：失去GLS，光感受器迅速退化
通過多種技術(shù)手段，研究人員系統(tǒng)評估了GLS缺失對視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與功能的影響：
表達定位：qRT-PCR和免疫熒光染色證實，GLS主要表達于光感受器細胞的內(nèi)段——這是細胞代謝和蛋白質(zhì)合成的核心區(qū)域。
結(jié)構(gòu)變化：
出生后第14天（P14），敲除小鼠視網(wǎng)膜厚度與野生型無異；
到第21天（P21），光感受器層顯著變薄，且隨年齡增長持續(xù)惡化，最終導(dǎo)致細胞完全喪失。
功能衰退：
電生理檢測（ERG）顯示，P21時桿狀細胞功能已嚴(yán)重受損；
隨后，錐狀細胞功能也逐漸下降，表明代謝缺陷的影響從一種細胞類型擴散至另一種。
機制解析：代謝支持與應(yīng)激調(diào)控的雙重角色
為了揭示谷氨酰胺代謝如何維持光感受器健康，研究人員進行了代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了兩個關(guān)鍵機制：
1. 支持非必需氨基酸的生物合成
GLS敲除小鼠視網(wǎng)膜中，谷氨酸（glutamate）和天冬氨酸（aspartate）水平顯著下降。
天冬氨酸是合成天冬酰胺（asparagine）、核苷酸和蛋白質(zhì)的前體，其缺乏直接影響細胞的生物合成能力。
2. 抑制整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）
谷氨酰胺代謝中斷導(dǎo)致整合應(yīng)激反應(yīng)（Integrated Stress Response, ISR）被強烈激活。
ISR是一類細胞在面對營養(yǎng)缺乏、氧化應(yīng)激等壓力時啟動的保護性通路，但長期激活會導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成抑制和細胞凋亡。
研究發(fā)現(xiàn)，抑制ISR通路可顯著延緩光感受器退化，證明ISR激活是細胞死亡的關(guān)鍵驅(qū)動因素。
3. 補充天冬酰胺可部分挽救表型
更令人振奮的是，補充天冬酰胺（asparagine）能夠部分恢復(fù)細胞代謝平衡，并延緩光感受器退化。
這表明，通過外源性代謝物干預(yù)，有可能緩解因代謝缺陷導(dǎo)致的視網(wǎng)膜疾病。
科學(xué)意義：從“能量供應(yīng)(http://www.weberwork.com/sell/)”到“信號調(diào)控”的認知升級
這項研究顛覆了傳統(tǒng)觀點——即神經(jīng)元主要依賴葡萄糖供能。它揭示：
光感受器高度依賴谷氨酰胺作為碳源和氮源，用于合成氨基酸和核苷酸；
谷氨酰胺代謝不僅是“燃料工廠”，更是細胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)控樞紐，通過抑制ISR維持蛋白質(zhì)合成與細胞存活。
臨床前景：代謝干預(yù)或成新療法
研究團隊指出，許多視網(wǎng)膜退行性疾病中存在代謝紊亂，而谷氨酰胺代謝通路可能成為一個潛在的治療靶點。未來方向包括：
開發(fā)GLS激活劑或天冬酰胺前體藥物，用于支持光感受器代謝；
探索ISR抑制劑在視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用；
研究谷氨酰胺代謝在視錐細胞和其他視網(wǎng)膜細胞中的作用，為全面保護視力提供依據(jù)。
結(jié)語：為“看見”提供能量，也為治療帶來光明
正如研究人員所言：“我們不僅是在研究一種代謝通路，更是在尋找延緩失明的鑰匙。”
這項研究將代謝生物學(xué)與神經(jīng)科學(xué)深度融合，揭示了生命最基本的化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)反應(yīng)如何支撐最精妙的感官功能。
未來，或許我們不僅能通過基因治療“修復(fù)基因”，還能通過代謝營養(yǎng)干預(yù)“喂養(yǎng)細胞”，讓無數(shù)患者在黑暗邊緣，重新看見光明。
