2025年8月20日 —— 近日，國際權(quán)威期刊《Journal of Clinical Investigation》發(fā)表了一項由密歇根大學(xué)等機(jī)構(gòu)科學(xué)家主導(dǎo)的重要研究，題為《CDK12/13 inactivation triggers STING-mediated anti-tumor immunIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y in pre-clinical models》。該研究揭示了細(xì)胞周期依賴性激酶CDK12/13在腫瘤免疫調(diào)控中的關(guān)鍵作用，并提出其作為免疫治療新靶點(diǎn)的巨大潛力，為克服當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）療效瓶頸提供了全新策略。
從臨床線索到機(jī)制突破：CDK12突變?yōu)楹晤A(yù)示更好療效？
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）已在多種癌癥中取得突破性進(jìn)展，但許多患者仍無響應(yīng)，尤其是前列腺癌等“免疫冷腫瘤”。然而，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，攜帶CDK12基因突變的前列腺癌患者似乎對ICB治療更為敏感。這一現(xiàn)象背后的機(jī)制長期未明。
為解開謎題，研究人員首先分析了前列腺癌患者的腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)：
CDK12突變的腫瘤表現(xiàn)出更強(qiáng)的STING信號通路活性；
基因集富集分析（GSEA）顯示，與STING激活相關(guān)的基因顯著上調(diào)；
更重要的是，CDK12/13的低表達(dá)不僅見于前列腺癌，還與多種癌癥類型中STING通路的激活、ICB治療的良好反應(yīng)以及患者生存率的提高顯著相關(guān)。
這一發(fā)現(xiàn)提示：CDK12/13的失活可能通過激活天然免疫通路，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，從而增強(qiáng)免疫治療的敏感性。
小分子降解劑YJ1206：點(diǎn)燃抗腫瘤免疫的“火種”
為驗證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種選擇性小分子CDK12/13降解劑——YJ1206，可在多種腫瘤細(xì)胞系中高效降解CDK12/13蛋白。
實驗結(jié)果顯示，YJ1206處理后：
STING信號通路被顯著激活：表現(xiàn)為STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平升高；
I型干擾素和趨化因子表達(dá)上調(diào)：如IFNB1、CXCL10等，吸引免疫細(xì)胞向腫瘤浸潤；
腫瘤細(xì)胞MHC-I分子表達(dá)增加：增強(qiáng)其被CD8+ T細(xì)胞識別的能力，提升免疫原性。
這些變化共同構(gòu)建了一個有利于抗腫瘤免疫應(yīng)答的微環(huán)境。
動物實驗證實：CDK12/13抑制可“增敏”免疫治療
在多種小鼠腫瘤模型中，研究人員通過基因敲除或YJ1206藥物處理抑制CDK12/13功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
單獨(dú)使用CDK12/13抑制即可延緩腫瘤生長；
與PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時，顯著增強(qiáng)抗腫瘤療效，部分小鼠實現(xiàn)腫瘤完全消退；
這種協(xié)同效應(yīng)依賴于STING通路的完整性和CD8+ T細(xì)胞的功能——當(dāng)STING缺失或CD8+ T細(xì)胞被清除后，治療效果完全消失。
這表明，CDK12/13的失活并非直接殺死癌細(xì)胞，而是通過激活STING介導(dǎo)的天然免疫，啟動并放大適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而實現(xiàn)持久的抗腫瘤免疫。
科學(xué)意義與臨床前景：開啟“免疫增敏”新范式
這項研究的重要意義在于：
揭示新機(jī)制：首次系統(tǒng)闡明CDK12/13通過抑制STING通路幫助腫瘤逃逸免疫監(jiān)視，其失活則可逆轉(zhuǎn)這一過程。
提出新靶點(diǎn)：CDK12/13成為潛在的“免疫增敏”靶點(diǎn)，為開發(fā)聯(lián)合療法提供方向。
指導(dǎo)精準(zhǔn)治療：CDK12/13低表達(dá)或突變或可作為預(yù)測ICB療效的生物標(biāo)志物。
推動藥物開發(fā)：YJ1206等選擇性降解劑有望成為新一代免疫調(diào)節(jié)劑，尤其適用于目前對ICB不響應(yīng)的“冷腫瘤”患者。
