近日，發(fā)表在國際頂尖期刊《自然》（Nature）上的一項研究為罕見遺傳病巴氏綜合征（Barth syndrome）的治療開辟了全新路徑。來自多倫多病童醫(yī)院等機構的科研團隊在題為《Genetic suppression features ABHD18 as a Barth syndrome therapeutic target》的論文中揭示，一個此前研究較少的基因——ABHD18，可能是治療該病的關鍵靶點。
巴氏綜合征是一種嚴重的X連鎖遺傳病，由TAFAZZIN（TAZ）基因突變引發(fā)。該基因編碼的蛋白負責修飾一種名為心磷脂（cardiolipin, CL）的關鍵線粒體脂質，對維持線粒體結構和能量生產(chǎn)至關重要。當TAZ功能受損時，心磷脂代謝紊亂，導致其異常中間產(chǎn)物——單?；牧字╩onolysocardiolipin, MLCL）在組織中大量積累，進而破壞線粒體功能，引發(fā)心肌病、肌肉無力和生長遲緩等癥狀。
為了深入解析這一病理機制，研究團隊開展了一項系統(tǒng)的遺傳篩選，旨在尋找與TAZ功能相關的基因。他們意外發(fā)現(xiàn)，ABHD18基因的失活能夠顯著抑制TAZ缺陷帶來的有害影響。進一步實驗證實，ABHD18本身具有將正常心磷脂轉化為MLCL的酶活性，相當于在代謝通路中“制造”病理產(chǎn)物。
令人振奮的是，在細胞和小鼠模型中，敲除或抑制ABHD18可有效減少MLCL積累，促進新生心磷脂（nCL）的生成，修復線粒體結構與功能，并顯著改善心臟表型，降低疾病相關死亡率。
研究團隊還發(fā)現(xiàn)，一種名為ABD646的小分子化合物能選擇性抑制ABHD18的活性。在巴氏綜合征患者來源的成纖維細胞及斑馬魚模型中，該化合物成功逆轉了由TAZ突變引起的細胞和發(fā)育異常，展現(xiàn)出良好的治療潛力。
這項研究的意義不僅在于為巴氏綜合征這一目前尚無特效療法的罕見病提供了全新的藥物干預策略，更重要的是，它展示了“遺傳抑制”（genetic suppression）策略在單基因遺傳病治療中的強大應用前景——即不直接修復致病基因，而是通過靶向其功能上的“對抗基因”，繞過病因實現(xiàn)治療效果。
正如研究負責人Jason Moffat博士所言：“我們現(xiàn)在明確了ABHD18在線粒體健康中的核心作用。這不僅為巴氏綜合征帶來希望，也為其他與線粒體功能障礙相關的心臟病和代謝疾病打開了新的治療思路。”
這一發(fā)現(xiàn)標志著從基礎機制探索到潛在臨床轉化的重要一步，為無數(shù)患者家庭點燃了新的希望之光。
