近日，北京大學(xué)第三醫(yī)院梁曉龍團(tuán)隊在國際權(quán)威期刊《Cell》子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表題為《Camptothecin amplified self-luminous nanosystem for highly efficient activation of pyroptosis to stimulate antIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)umor immunity》的研究論文。該研究開發(fā)出一種創(chuàng)新的喜樹堿增強(qiáng)型自發(fā)光納米系統(tǒng)（CC@PDC），能夠無需外部光照，在腫瘤內(nèi)部“自發(fā)點(diǎn)亮”，高效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡（pyroptosis），并顯著激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，與抗PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時展現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同治療效果，為實(shí)體瘤的免疫聯(lián)合治療提供了全新策略。

 

突破瓶頸：讓“自發(fā)光”光動力療法更亮、更有效

光動力療法（PDT）通過產(chǎn)生活性氧（ROS）殺傷腫瘤細(xì)胞，并具有誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的潛力，是癌癥治療的重要手段。然而，傳統(tǒng)PDT依賴外部光源照射，存在組織穿透深度有限的致命短板；而自發(fā)光PDT雖無需外源光，但其發(fā)光效率依賴腫瘤微環(huán)境（TME）中的過氧化氫（H?O?）和氧氣（O?），往往因腫瘤缺氧和底物不足而效果不佳。

 

此外，化療藥物常面臨耐藥問題，單一療法難以根除腫瘤并激活持久免疫。

 

針對這些挑戰(zhàn)，梁曉龍團(tuán)隊巧妙設(shè)計了一種多功能自組裝納米顆粒——CC@PDC，集自發(fā)光、供氧、化療與免疫激活于一體，實(shí)現(xiàn)“四重奏”協(xié)同抗癌。

 

CC@PDC：腫瘤內(nèi)的“自供能發(fā)光炸彈”

該納米系統(tǒng)由以下核心組分構(gòu)成：

 

兩親性卟啉脂質(zhì)（PL）：作為光敏劑，吸收光能后產(chǎn)生活性氧（ROS）；

喜樹堿衍生物（D2）：經(jīng)典拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，具備化療功能；

油酸修飾的過氧化鈣（OA-CaO?）：在酸性腫瘤微環(huán)境中分解，同時釋放O?和H?O?，破解缺氧難題；

雙[3,4,6-三氯-2-(戊氧羰基)苯基]草酸酯（CPPO）：化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)發(fā)光劑，與H?O?反應(yīng)后釋放能量；

DSPE-PEG2000-CREKA：靶向肽，引導(dǎo)納米顆粒特異性富集于腫瘤組織。

工作原理：級聯(lián)反應(yīng)，喜樹堿“自增強(qiáng)”發(fā)光

微環(huán)境響應(yīng)：納米顆粒靶向富集于腫瘤后，在酸性環(huán)境中，OA-CaO?迅速分解，釋放O?和H?O?；

化學(xué)發(fā)光啟動：H?O?與CPPO發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，釋放出波長為420 nm的強(qiáng)光；

喜樹堿“放大器”效應(yīng)：令人驚喜的是，研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿能顯著增強(qiáng)該化學(xué)發(fā)光過程，形成“自放大”效應(yīng)，使發(fā)光更強(qiáng)、更持久；

光動力激活：釋放的光被納米顆粒內(nèi)的卟啉吸收，高效產(chǎn)生活性氧（ROS），實(shí)現(xiàn)“自發(fā)光PDT”；

化療協(xié)同：喜樹堿在腫瘤內(nèi)緩慢釋放，發(fā)揮持續(xù)化療作用。

核心機(jī)制：高效誘導(dǎo)焦亡，點(diǎn)燃抗腫瘤免疫

ROS與化療藥物的協(xié)同作用，成功激活了腫瘤細(xì)胞中的Gasdermin蛋白，引發(fā)細(xì)胞焦亡——一種高度炎性的程序性細(xì)胞死亡。焦亡過程中，細(xì)胞膜穿孔，大量促炎因子（如IL-1β、IL-18）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs） 釋放到腫瘤微環(huán)境中，形成強(qiáng)烈的“危險信號”。

 

這不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，更關(guān)鍵的是：

 

顯著增強(qiáng)腫瘤免疫原性；

招募并激活樹突狀細(xì)胞（DC），促進(jìn)腫瘤抗原呈遞；

激活CD8? T細(xì)胞，形成系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答。

協(xié)同免疫治療：突破“冷腫瘤”困局

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CC@PDC誘導(dǎo)的焦亡顯著上調(diào)了腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)，這為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法創(chuàng)造了理想條件。當(dāng)CC@PDC與抗PD-L1單抗（αPD-L1） 聯(lián)用時，展現(xiàn)出卓越的協(xié)同效應(yīng)：

 

抑制原發(fā)腫瘤生長；

有效控制遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶（遠(yuǎn)端效應(yīng)）；

誘導(dǎo)免疫記憶，防止腫瘤復(fù)發(fā)。

該組合策略成功將“冷腫瘤”（免疫抑制型）轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”（免疫激活型），顯著提升免疫治療響應(yīng)率。

 

研究亮點(diǎn)總結(jié)

? 無需外光：自發(fā)光系統(tǒng)突破組織穿透限制，適用于深部腫瘤；

? 自供氧供底物：OA-CaO?緩解腫瘤缺氧，保障反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行；

? 喜樹堿增強(qiáng)發(fā)光：首次發(fā)現(xiàn)化療藥物可“反向增強(qiáng)”化學(xué)發(fā)光，實(shí)現(xiàn)“自放大”PDT；

? 協(xié)同誘導(dǎo)焦亡：化療+自發(fā)光PDT雙管齊下，高效激活Gasdermin通路；

? 激發(fā)抗腫瘤免疫：焦亡釋放“危險信號”，啟動全身免疫應(yīng)答；

? 聯(lián)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑：顯著提升療效，實(shí)現(xiàn)長期免疫記憶。