他莫昔芬（Tamoxifen）是乳腺癌內(nèi)分泌治療的基石藥物，通過阻斷雌激素受體抑制乳腺腫瘤生長，顯著改善患者預(yù)后。然而，其“雙面性”也廣為人知：在子宮內(nèi)膜中，它表現(xiàn)為雌激素激動劑，長期使用會增加子宮癌風(fēng)險。
長期以來，人們推測這種致癌作用可能與誘導(dǎo)基因突變有關(guān)。但近期，由博德研究所、以色列理工學(xué)院與阿姆斯特丹癌癥研究所聯(lián)合團隊在《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics）發(fā)表的一項研究，顛覆了這一認知。他們發(fā)現(xiàn)：他莫昔芬相關(guān)子宮癌的PIK3CA突變率不僅沒有升高，反而顯著低于普通子宮癌。其背后的機制，并非“制造突變”，而是“繞過突變”——直接激活PI3K信號通路，為癌變鋪平道路。
意外發(fā)現(xiàn)：致癌藥物竟與關(guān)鍵突變“負相關(guān)”
研究團隊對21例他莫昔芬相關(guān)子宮癌樣本進行了全外顯子組測序，并與多個公共數(shù)據(jù)庫中的新發(fā)子宮癌隊列進行對比，結(jié)果令人震驚：
PIK3CA突變率：他莫昔芬相關(guān)癌中僅為 14%，遠低于普通子宮癌的 48%；
PIK3R1突變率：前者為 0%，后者高達 31%。
更關(guān)鍵的是，全基因組分析顯示：
他莫昔芬使用者的腫瘤突變負荷并未增加；
未發(fā)現(xiàn)特異性的突變特征（mutational signature）。
這表明，他莫昔芬并不通過直接DNA損傷或致突變作用引發(fā)子宮癌。
機制破解：他莫昔芬“代勞”了PIK3CA突變的功能
既然沒有更多突變，為何癌癥反而高發(fā)？研究團隊在模擬絕經(jīng)的小鼠模型中找到了答案：
他莫昔芬顯著促進子宮內(nèi)膜增殖，其促增殖效果甚至強于雌二醇；
RNA測序顯示，PI3K-AKT-mTOR信號通路被強烈激活；
加入PI3Kα特異性抑制劑alpelisib后，這一增殖效應(yīng)被完全逆轉(zhuǎn)。
進一步機制解析揭示，他莫昔芬通過以下級聯(lián)反應(yīng)激活通路：
雌激素受體（ER） → IGF1R → PI3K → AKT → mTOR → 細胞增殖
這意味著，他莫昔芬本身就像一個“化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)版”的PIK3CA突變，持續(xù)激活PI3K通路，驅(qū)動細胞異常生長。
進化邏輯：當“外掛”已開，突變便不再需要
在普通子宮癌中，PIK3CA突變賦予癌細胞生長優(yōu)勢，因此被自然選擇保留，突變率高。
而在他莫昔芬使用者中，藥物已全局性激活PI3K通路，即使某個細胞發(fā)生了PIK3CA突變，其帶來的額外生存優(yōu)勢也微乎其微。因此，這些突變克隆不再具有選擇優(yōu)勢，無法在競爭中脫穎而出。
這解釋了為何他莫昔芬相關(guān)子宮癌中PIK3CA突變頻率反而更低——致癌的“引擎”已被藥物啟動，無需再依賴基因突變來點火。
臨床啟示：預(yù)防與治療的新策略
這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了致癌新機制，更指明了干預(yù)方向：
PI3K抑制劑用于預(yù)防：研究者提出，非突變依賴型PI3K抑制劑（如alpelisib）或可預(yù)防他莫昔芬相關(guān)子宮癌的發(fā)生，為高風(fēng)險患者提供“護宮”方案；
老藥新用：二甲雙胍的潛力：已有研究顯示，降糖藥二甲雙胍也能抑制他莫昔芬誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增殖，可能通過AMPK通路間接抑制mTOR，成為低成本預(yù)防策略的候選；
精準監(jiān)測：對于長期使用他莫昔芬的患者，應(yīng)加強子宮內(nèi)膜監(jiān)測，且需意識到其致癌機制與典型子宮癌不同，可能影響后續(xù)治療選擇。
