在最新發(fā)表于《自然》（Nature）的一項(xiàng)突破性研究中，密歇根大學(xué)Daniel R. Wahl、Deepak Nagrath、Wajd N. Al-Holou與Costas A. Lyssiotis領(lǐng)銜的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）如何通過(guò)重塑葡萄糖代謝路徑，將能量資源從“維持神經(jīng)功能”轉(zhuǎn)向“支持腫瘤增殖”，并高度依賴外源性絲氨酸以維持其快速生長(zhǎng)。

 

研究團(tuán)隊(duì)利用¹³C標(biāo)記葡萄糖和絲氨酸，在患者術(shù)中取樣及小鼠異種移植模型中結(jié)合質(zhì)譜分析與空間代謝成像技術(shù)，系統(tǒng)追蹤了大腦皮層與GBM組織中碳原子的代謝去向。結(jié)果顯示，盡管正常皮層與腫瘤對(duì)葡萄糖的攝取水平相近，其代謝用途卻截然不同。

 

在正常大腦皮層中，葡萄糖碳高效進(jìn)入三羧酸（TCA）循環(huán)，并被廣泛用于合成谷氨酸、天冬氨酸和GABA等關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，支撐神經(jīng)活動(dòng)所需的能量與信號(hào)傳遞。然而，在GBM中，這一“生理型”代謝通路被顯著抑制——TCA循環(huán)活性下降，神經(jīng)遞質(zhì)合成幾乎停滯，尤其是GABA幾乎無(wú)法檢測(cè)。

 

相反，GBM將原本可用于能量代謝的葡萄糖碳“重定向”至生物合成通路：核苷酸（包括嘌呤與嘧啶）和NAD/NADH的合成顯著增強(qiáng)。代謝通量分析（MFA）進(jìn)一步證實(shí)，腫瘤不僅提升核苷酸的從頭合成能力，還強(qiáng)化其回收(http://www.weberwork.com/buy/)利用機(jī)制。特別是在接受放療后，腫瘤會(huì)迅速上調(diào)IMP和GMP合成通路，以應(yīng)對(duì)DNA損傷修復(fù)需求，而AMP通路則相應(yīng)下調(diào)，展現(xiàn)出動(dòng)態(tài)適應(yīng)性的代謝可塑性。

 

這一“增殖優(yōu)先”的代謝策略依賴于關(guān)鍵前體物質(zhì)——絲氨酸。研究發(fā)現(xiàn)，正常皮層主要通過(guò)葡萄糖從頭合成絲氨酸（以m+3標(biāo)記為主），而GBM則傾向于直接攝取血液中的外源絲氨酸（以m+1標(biāo)記為主）。RNA測(cè)序顯示，GBM顯著上調(diào)絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（如SLC1A4、SLC1A5）及相關(guān)代謝酶基因，凸顯其對(duì)外源供給的高度依賴。

 

為驗(yàn)證這一依賴性是否可被治療利用，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中實(shí)施無(wú)絲氨酸/甘氨酸（-SG）飲食干預(yù)。結(jié)果顯示，-SG飲食有效降低血漿絲氨酸水平，顯著抑制GBM的核苷酸合成與腫瘤生長(zhǎng)，且對(duì)正常腦組織影響甚微。尤其在高外源絲氨酸依賴型腫瘤（如HF2303、GBM38）中，-SG飲食顯著延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期，并增強(qiáng)放化療療效。而在主要依賴葡萄糖合成絲氨酸的GBM12模型中，該飲食則無(wú)明顯效果，提示腫瘤間存在代謝異質(zhì)性，也表明“絲氨酸依賴模式”或可作為個(gè)體化治療的分層標(biāo)志。

 

綜上，該研究首次在人體與動(dòng)物模型中系統(tǒng)描繪了腦腫瘤與正常腦組織在葡萄糖碳分配上的根本差異：正常皮層用糖“發(fā)電傳信”，而膠質(zhì)瘤用糖“造磚建房”。更重要的是，它揭示了腫瘤對(duì)外源絲氨酸的脆弱依賴，為代謝干預(yù)提供了精準(zhǔn)靶點(diǎn)。

 

這項(xiàng)工作提示：針對(duì)腦瘤的代謝治療不應(yīng)局限于“切斷燃料”（如限糖），而應(yīng)著眼于“阻斷用途”——即干擾葡萄糖碳流向核苷酸合成，并結(jié)合限制絲氨酸攝入或使用相關(guān)合成抑制劑，或可成為突破GBM治療瓶頸的新策略。未來(lái)，基于代謝依賴特征的分層治療有望為這一致命疾病帶來(lái)新的希望。