當(dāng)面臨危險(xiǎn)時(shí),生物體需要迅速調(diào)動(dòng)能量以應(yīng)對(duì)“戰(zhàn)斗或逃跑”的需求。這一過(guò)程不僅涉及行為調(diào)整,更依賴(lài)于血糖水平的快速升高。傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為,這種應(yīng)激性高血糖主要由腎上腺素、皮質(zhì)酮等激素驅(qū)動(dòng)。然而,近日西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院P. J. Kenny與S. A. Stanley團(tuán)隊(duì)在《自然》(Nature)發(fā)表的研究顛覆了這一認(rèn)知,首次揭示了一條從大腦到肝臟的直接神經(jīng)通路——“內(nèi)側(cè)杏仁核—腹內(nèi)側(cè)下丘腦—肝臟”軸(MeA→VMH→Liver),它能夠在數(shù)分鐘內(nèi)啟動(dòng)肝糖異生,實(shí)現(xiàn)對(duì)急性應(yīng)激的快速代謝適應(yīng)。
更重要的是,研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)暴露于壓力會(huì)破壞這一神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng),導(dǎo)致持續(xù)性高血糖和糖耐量受損,模擬2型糖尿病的病理特征,為“長(zhǎng)期心理壓力誘發(fā)代謝疾病”提供了關(guān)鍵機(jī)制解釋。
急性應(yīng)激觸發(fā)快速血糖上升與進(jìn)食抑制
研究團(tuán)隊(duì)首先在小鼠中驗(yàn)證了多種應(yīng)激源(如束縛、社會(huì)威脅氣味)均可在5分鐘內(nèi)顯著升高血糖,同時(shí)抑制食欲。這種反應(yīng)不依賴(lài)于進(jìn)食狀態(tài),在自由進(jìn)食小鼠中同樣出現(xiàn)。盡管應(yīng)激也激活HPA軸(皮質(zhì)酮↑)和腎上腺髓質(zhì)(腎上腺素↑),但研究人員發(fā)現(xiàn),即使在切除腎上腺或胰腺的小鼠中,應(yīng)激仍能引發(fā)高血糖,提示存在一條獨(dú)立于經(jīng)典內(nèi)分泌系統(tǒng)的血糖調(diào)節(jié)機(jī)制。
進(jìn)一步分析顯示,應(yīng)激后肝臟中葡萄糖-6-磷酸酶(G6pc)等糖異生關(guān)鍵基因表達(dá)上調(diào),表明肝臟自主生成葡萄糖的能力增強(qiáng)。
內(nèi)側(cè)杏仁核特定神經(jīng)元是應(yīng)激代謝反應(yīng)的“指揮中樞”
通過(guò)病毒示蹤技術(shù),研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)杏仁核(MeA)神經(jīng)元廣泛投射至多個(gè)調(diào)控代謝的腦區(qū),其中投射至腹內(nèi)側(cè)下丘腦(VMH)的神經(jīng)元在束縛應(yīng)激后被顯著激活(FOS表達(dá)↑)?;铙w鈣成像顯示,這類(lèi)MeA→VMH神經(jīng)元在應(yīng)激發(fā)生前即開(kāi)始活躍,早于血糖升高,提示其處于調(diào)控鏈條的上游。
相比之下,投射至終紋床核(BNST)的MeA神經(jīng)元僅響應(yīng)社會(huì)應(yīng)激,功能上存在明顯分離。這表明:MeA內(nèi)部存在功能特異的神經(jīng)亞群,其中投射至VMH的群體是多種應(yīng)激誘導(dǎo)代謝反應(yīng)的共同啟動(dòng)者。
谷氨酸能神經(jīng)元主導(dǎo),驅(qū)動(dòng)交感神經(jīng)-肝臟通路
空間轉(zhuǎn)錄組分析揭示,MeA→VMH通路中谷氨酸能神經(jīng)元(尤其是Vglut2+)比GABA能神經(jīng)元具有更強(qiáng)的突觸輸出能力。化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí):
激活MeA→VMH通路:迅速升高基礎(chǔ)血糖,增強(qiáng)糖異生;
沉默該通路:顯著削弱應(yīng)激引起的高血糖反應(yīng)。
光遺傳學(xué)激活可在5–15分鐘內(nèi)快速提升血糖,且不受皮質(zhì)酮阻斷影響,再次證明其非激素依賴(lài)性。
順行與逆行病毒示蹤結(jié)合熒光標(biāo)記顯示,MeA→VMH神經(jīng)元通過(guò)多突觸連接最終支配肝臟。功能研究表明,該通路激活可:
增強(qiáng)藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元活性;
激活腹腔神經(jīng)節(jié)TH+交感神經(jīng)元;
上調(diào)肝臟Pck1、G6pc基因表達(dá);
促進(jìn)[2,3-¹³C]丙酮酸向葡萄糖轉(zhuǎn)化(M2富集),確證肝糖異生被加速。
反復(fù)應(yīng)激導(dǎo)致“神經(jīng)失控”,引發(fā)糖穩(wěn)態(tài)紊亂
最令人警醒的是,研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)激會(huì)破壞MeA→VMH通路的功能。經(jīng)歷多次束縛的小鼠表現(xiàn)出:
基礎(chǔ)血糖升高;
糖耐量受損;
即使在無(wú)應(yīng)激狀態(tài)下,肝臟糖異生基因仍持續(xù)高表達(dá)。
這與人類(lèi)長(zhǎng)期壓力下出現(xiàn)的胰島素抵抗和空腹高血糖高度相似,提示慢性壓力可通過(guò)損傷這一“腦-肝軸”直接誘發(fā)糖尿病樣代謝障礙。
臨床意義:情緒與代謝疾病的神經(jīng)橋梁
該研究首次確立了內(nèi)側(cè)杏仁核作為應(yīng)激性代謝調(diào)控的核心節(jié)點(diǎn),并通過(guò)一條交感神經(jīng)介導(dǎo)的多突觸通路直接控制肝臟糖異生,打破了“血糖 solely 由激素調(diào)節(jié)”的傳統(tǒng)觀(guān)念。
如果這一機(jī)制在人類(lèi)中保守存在,則意味著:
情緒障礙患者出現(xiàn)代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)可能源(http://www.weberwork.com/sell/l_34/)于同一神經(jīng)環(huán)路的失調(diào);
靶向MeA→VMH通路或可成為治療壓力相關(guān)代謝疾病的新策略;
心理干預(yù)不僅改善情緒,也可能通過(guò)穩(wěn)定“腦-肝軸”來(lái)預(yù)防糖尿病。
結(jié)語(yǔ):從“心因性高血糖”到“神經(jīng)性糖尿病”
這項(xiàng)工作將情緒、神經(jīng)環(huán)路與全身代謝緊密聯(lián)系,揭示了大腦如何通過(guò)一條高速專(zhuān)線(xiàn),在毫秒級(jí)時(shí)間內(nèi)將“危險(xiǎn)信號(hào)”轉(zhuǎn)化為“能量動(dòng)員令”。而當(dāng)這條通路因長(zhǎng)期壓力而“過(guò)載”,便可能從保護(hù)性機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏「础?/div>
正如作者所言:“我們的情緒中心不僅能感知威脅,還能直接指揮肝臟生產(chǎn)燃料。” 這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)壓力生理學(xué)的理解,也為防治現(xiàn)代社會(huì)高發(fā)的心理-代謝共病提供了全新的神經(jīng)生物學(xué)視角。
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