在人類對抗傳染病的歷史長河中,真正被“消除”的疾病屈指可數(shù)。天花是唯一被根除的病毒,而丙型肝炎(HCV)正成為下一個有望被徹底終結(jié)的疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的“2030年消除丙肝”目標(biāo),如今已不再是遙不可及的愿景。
從昔日被稱為“非甲非乙型肝炎”的未知威脅,到如今通過口服泛基因型藥物實現(xiàn)99%的治愈率;從干擾素時代令人痛苦的副作用,到如今“一片藥、12周療程”的輕松治愈——這場跨越數(shù)十年的科學(xué)遠(yuǎn)征,不僅改寫了數(shù)千萬患者的命運,更鑄就了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上的一座豐碑。
過去二十多年來,科研界與產(chǎn)業(yè)界攜手攻堅,成功研發(fā)出直接抗病毒藥物(DAAs),讓治愈丙肝從夢想變?yōu)楝F(xiàn)實。這一壯舉不僅彰顯了科學(xué)的力量,更賦予我們迎戰(zhàn)癌癥、神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜疾病的信心與勇氣。
藥明康德在成立25年來,不僅見證了這一輝煌篇章,更作為全球新藥研發(fā)的重要參與者,與合作伙伴并肩作戰(zhàn),為終結(jié)丙肝貢獻(xiàn)力量。正是這段深厚的歷程與積淀,讓我們更加堅定信念:持續(xù)賦能客戶,攜手向更多“難治之病”發(fā)起挑戰(zhàn)。本文將回望這段科學(xué)傳奇,點亮丙肝攻克歷程中的里程碑時刻,并向每一位為此付出智慧與汗水的科學(xué)家、研發(fā)者致敬。
科學(xué)接棒:揭開“沉默殺手”的真容
丙肝病毒極具隱匿性,感染后常無癥狀,卻可悄然導(dǎo)致肝硬化與肝癌,被稱為“沉默的殺手”。其蹤跡可追溯至公元前3000年的黃疸病例,但人類真正認(rèn)識它,僅有數(shù)十年歷史。
1965年后,甲肝與乙肝病毒相繼被發(fā)現(xiàn),但NIH的Harvey J. Alter教授發(fā)現(xiàn),近80%的輸血后肝炎病例無法歸因于已知病毒,暗示存在“第三種肝炎”。
1975年,Alter團(tuán)隊將其命名為“非甲非乙型肝炎”(NANBH),但受限于技術(shù),病毒真容遲遲未現(xiàn)。
1989年,Michael Houghton教授團(tuán)隊利用分子克隆技術(shù),成功分離出丙肝病毒RNA,首次揭示其基因組結(jié)構(gòu),為檢測與研究奠定基礎(chǔ)。
1992年,基于HCV檢測的血液篩查在全球推廣,輸血傳播基本被阻斷,每年挽救數(shù)百萬人。
然而,病毒雖被“認(rèn)出”,體外復(fù)制難題卻令藥物研發(fā)停滯不前。關(guān)鍵時刻,Charles Rice教授通過比對大量患者病毒RNA,鎖定了HCV的“共有序列”;兩年后,Ralf Bartenschlager教授在此基礎(chǔ)上,首次構(gòu)建出可高效復(fù)制HCV的細(xì)胞系,為藥物篩選提供了關(guān)鍵工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)。
2020年,Alter、Houghton與Rice三位教授因在丙肝病毒發(fā)現(xiàn)中的決定性貢獻(xiàn),共同榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
▲2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主(圖片來源:諾貝爾獎官網(wǎng))
破冰時刻:首代DAAs問世,治愈曙光初現(xiàn)
在DAAs出現(xiàn)前,丙肝治療依賴“干擾素+利巴韋林”的老方案,但治愈率僅40%,且副作用嚴(yán)重(如抑郁、貧血、流感樣癥狀),許多患者難以堅持。
隨著病毒復(fù)制系統(tǒng)建立,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)HCV的三大關(guān)鍵靶點:
NS3/4A蛋白酶:負(fù)責(zé)病毒蛋白切割;
NS5A蛋白:調(diào)控復(fù)制與組裝;
NS5B聚合酶:負(fù)責(zé)RNA復(fù)制。
2011年起,首批NS3/4A蛋白酶抑制劑(如boceprevir、telaprevir)獲批上市,采用“干擾素+利巴韋林+DAA”三聯(lián)療法,治愈率提升至80%以上,標(biāo)志著丙肝治療進(jìn)入新紀(jì)元。
盡管仍需注射干擾素,且僅對特定基因型有效,但患者首次看到了“治愈”的希望。
治療革命:索非布韋登場,開啟泛基因型治愈時代
真正的革命始于索非布韋(Sofosbuvir)的誕生。
2005年,Michael J. Sofia博士加入Pharmasset公司(http://www.weberwork.com/company/),致力于NS5B聚合酶抑制劑研發(fā);
經(jīng)多年優(yōu)化,團(tuán)隊開發(fā)出PSI-7977(即索非布韋),兼具高效、低耐藥和優(yōu)異藥代特性;
2013年,吉利德科學(xué)收購Pharmasset后,索非布韋獲批上市,成為首個無需干擾素即可治愈丙肝的口服藥;
臨床試驗顯示,索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療基因2/3型患者,治愈率高達(dá)100%。
《細(xì)胞》雜志評價其為“一代人在公共衛(wèi)生領(lǐng)域最重要的成就之一”。Sofia博士與Rice、Bartenschlager共同獲得2016年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎。
▲2016年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎獲得者(圖片來源:拉斯克獎官網(wǎng))
此后,更多DAAs相繼問世:
吉利德:Harvoni(ledipasvir/sofosbuvir)、Epclusa(sof/vel)、Vosevi(三聯(lián)復(fù)方);
艾伯維:Mavyret(glecaprevir/pibrentasvir);
默沙東:Zepatier(elbasvir/grazoprevir)——其研發(fā)團(tuán)隊獲美國化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)會“化學(xué)英雄”獎,三名藥明康德員工名列其中。
這些泛基因型藥物能覆蓋所有主要HCV基因型,每日一次、12周療程、口服、副作用極小,治愈率穩(wěn)定在95%以上,部分方案達(dá)99%(《柳葉刀》,2025年5月)。
在中國,歌禮、銀杏樹、圣和、東陽光等企業(yè)(http://www.weberwork.com/company/)也推出多款國產(chǎn)DAAs,加速全球丙肝清除進(jìn)程。
治愈時代:邁向2030,消除丙肝
從2000年代初DAAs研發(fā)起步,到如今“一片藥治愈丙肝”,這20余年的征程,是科學(xué)、產(chǎn)業(yè)與公共政策協(xié)同的典范。
藥明康德作為全球新藥研發(fā)的賦能者,通過一體化CRDMO平臺,助力多款丙肝新藥從實驗室走向患者,為全球健康貢獻(xiàn)力量。
盡管丙肝之戰(zhàn)已近尾聲,挑戰(zhàn)仍在:
丙肝疫苗尚未問世,因病毒高度變異;
全球藥物可及性不均,低收入國家治療覆蓋率仍低;
患者篩查與診斷不足,大量感染者尚未被發(fā)現(xiàn)。
未來,藥明康德將繼續(xù)發(fā)揮平臺優(yōu)勢,支持肝病防治創(chuàng)新,推動乙肝、脂肪肝等其他肝病的突破。