創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)是一種由嚴(yán)重創(chuàng)傷事件引發(fā)的慢性精神疾病,其特征包括持續(xù)性恐懼、閃回、回避行為以及情緒調(diào)節(jié)障礙。盡管已有心理治療和藥物干預(yù)手段,但目前僅有20%-30%的患者能達(dá)到完全緩解,治療瓶頸亟待突破。
近年來,研究發(fā)現(xiàn)前額葉皮層(PFC)——這一調(diào)控恐懼消退與情緒恢復(fù)的關(guān)鍵腦區(qū)——在PTSD患者中功能異常。其中,γ-氨基丁酸(GABA)作為大腦主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),其信號(hào)紊亂與PTSD密切相關(guān)。影像學(xué)研究顯示,PTSD患者PFC區(qū)域存在GABA能功能障礙,但其具體來源和機(jī)制長(zhǎng)期未明。
如今,來自韓國基礎(chǔ)科學(xué)研究所(IBS)與梨花女子大學(xué)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表突破性成果,首次揭示:星形膠質(zhì)細(xì)胞異常釋放的GABA是導(dǎo)致PTSD恐懼消退缺陷的核心病理機(jī)制,并提出靶向單胺氧化酶B(MAOB)的新型治療策略。
PTSD患者前額葉GABA升高,且與癥狀嚴(yán)重性相關(guān)
研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)三組人群進(jìn)行橫斷面分析:
持續(xù)性PTSD患者(n=78)
已康復(fù)的PTSD個(gè)體(n=84)
健康對(duì)照(n=86)
結(jié)果發(fā)現(xiàn),持續(xù)性PTSD患者前額葉GABA水平顯著升高,同時(shí)伴有局部腦血流(CBF)下降,且GABA濃度與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而康復(fù)者的GABA水平和CBF則與健康對(duì)照無異,提示GABA恢復(fù)正??赡苁强祻?fù)的關(guān)鍵標(biāo)志。
為進(jìn)一步驗(yàn)證這一關(guān)聯(lián),研究團(tuán)隊(duì)還開展了一項(xiàng)縱向隨訪研究(創(chuàng)傷后12個(gè)月與20個(gè)月),納入65名創(chuàng)傷暴露者和61名健康對(duì)照。數(shù)據(jù)顯示,隨著PTSD癥狀的自然緩解,患者的前額葉GABA水平也逐漸回落至正常范圍,再次支持GABA動(dòng)態(tài)變化與臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。
星形膠質(zhì)細(xì)胞“失控”:MAOB上調(diào)導(dǎo)致GABA過量釋放
為何GABA會(huì)異常升高?研究通過RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn),PTSD患者腦組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物顯著上調(diào),呈現(xiàn)“反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞”表型。這類細(xì)胞異常高表達(dá)單胺氧化酶B(MAOB)——一種可催化GABA合成的酶,同時(shí)負(fù)責(zé)GABA降解的酶表達(dá)卻下降,導(dǎo)致GABA凈產(chǎn)量增加。
這提示:PTSD中的GABA失衡并非源自神經(jīng)元,而是由星形膠質(zhì)細(xì)胞“越界”生產(chǎn)所致。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí):靶向MAOB可逆轉(zhuǎn)PTSD樣癥狀
在小鼠PTSD模型中,研究人員進(jìn)一步驗(yàn)證了這一機(jī)制:
特異性敲低星形膠質(zhì)細(xì)胞中的MAOB,可顯著改善恐懼消退能力與工作記憶缺陷,并使GABA水平恢復(fù)正常;
相反,在原本健康的MAOB缺失小鼠中重新過表達(dá)MAOB,足以誘發(fā)恐懼消退障礙。
這表明,星形膠質(zhì)細(xì)胞MAOB的活性足以決定PTSD樣表型的發(fā)生與否。
更令人振奮的是,使用高選擇性、可逆性MAOB抑制劑KDS2010(10 mg/kg/天)治療PTSD樣小鼠后,其恐懼消退能力顯著恢復(fù),工作記憶改善,同時(shí)前額葉GABA水平和腦血流均回歸正常,且未見明顯副作用。
從機(jī)制到臨床:KDS2010進(jìn)入PTSD治療2期試驗(yàn)
KDS2010此前已完成1期臨床試驗(yàn),在健康志愿者中展現(xiàn)出良好的安全性與藥代動(dòng)力學(xué)特征。目前,該藥物已進(jìn)入針對(duì)PTSD患者的2期臨床試驗(yàn),旨在評(píng)估其在人類中的療效。
結(jié)語:重塑PTSD治療范式的新希望
這項(xiàng)研究顛覆了傳統(tǒng)“神經(jīng)元中心”的PTSD病理觀,首次將星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的GABA過量釋放確立為恐懼消退障礙的核心驅(qū)動(dòng)因素,并指出MAOB是可靶向的關(guān)鍵分子節(jié)點(diǎn)。
與現(xiàn)有療法不同,靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA合成通路有望從源頭糾正神經(jīng)環(huán)路失衡,為目前難以緩解的PTSD患者提供全新的治療選擇。KDS2010的臨床推進(jìn),或?qū)㈤_啟精神疾病治療從“調(diào)控神經(jīng)元”到“調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)”的新時(shí)代。