2025年9月3日，芝加哥大學(xué)Jubao Duan教授團隊在國際頂級期刊《Nature》發(fā)表題為《PICALM Alzheimer’s risk allele causes aberrant lipid droplets in microglia》的研究論文，揭示了一個令人震驚的阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease, AD）致病機制：
攜帶PICALM基因風(fēng)險等位基因的小膠質(zhì)細(xì)胞，會因脂代謝紊亂而“脂肪堆積”，喪失吞噬能力，最終導(dǎo)致大腦“垃圾”無法清除，加速疾病進(jìn)展。
這項研究不僅破解了PICALM——晚發(fā)型阿爾茨海默?。↙OAD）第三大遺傳風(fēng)險基因——的致病之謎，更將“脂滴積聚”確立為AD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為開發(fā)全新治療策略提供了神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。
一、PICALM：長期被誤解的“沉默風(fēng)險因子”
PICALM（PhosphatidylinosIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ol Binding Clathrin Assembly Protein）長期以來被認(rèn)為參與內(nèi)吞作用（endocytosis），影響β-淀粉樣蛋白（Aβ）的清除和突觸功能。然而，其與AD風(fēng)險的精確機制始終模糊。
全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）早已鎖定PICALM是LOAD的重要風(fēng)險位點，但這些非編碼區(qū)的突變?nèi)绾斡绊懝δ埽繛楹沃饕谛∧z質(zhì)細(xì)胞中起作用？這些問題長期懸而未決。
Duan團隊提出：真正的功能性突變，可能隱藏在調(diào)控基因表達(dá)的“開關(guān)”區(qū)域——開放染色質(zhì)區(qū)。
二、方法突破：用“等位基因特異性染色質(zhì)圖譜”鎖定致病突變
研究團隊開發(fā)并應(yīng)用了一種功能導(dǎo)向的GWAS解析策略：
繪制三種腦細(xì)胞的開放染色質(zhì)圖譜：
利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，通過ATAC-seq技術(shù)識別各細(xì)胞類型中活躍的調(diào)控區(qū)域。
篩選“等位基因特異性開放”的風(fēng)險位點：
在26個LOAD相關(guān)GWAS位點中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)功能性突變特異性存在于小膠質(zhì)細(xì)胞的開放染色質(zhì)區(qū)，提示其作用具有細(xì)胞類型特異性。
鎖定PICALM關(guān)鍵突變：
在PICALM位點，單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs10792832的風(fēng)險等位基因（C）導(dǎo)致該區(qū)域染色質(zhì)“關(guān)閉”，降低轉(zhuǎn)錄因子PU.1的結(jié)合能力，從而顯著下調(diào)PICALM基因的表達(dá)。
這是首次在人類小膠質(zhì)細(xì)胞中，從表觀遺傳層面明確PICALM風(fēng)險等位基因的功能性后果。
三、核心發(fā)現(xiàn)：PICALM缺失 → 脂滴堆積 → 吞噬功能癱瘓
研究揭示了一條清晰的致病通路：
1. 脂代謝通路失控
攜帶PICALM風(fēng)險等位基因的小膠質(zhì)細(xì)胞，其轉(zhuǎn)錄組分析顯示：
膽固醇合成通路顯著上調(diào)；
脂滴形成相關(guān)基因（如DGAT1、PLIN2）富集表達(dá)；
細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量異常的脂滴（lipid droplets）——一種儲存中性脂質(zhì)的細(xì)胞器。
小膠質(zhì)細(xì)胞從“清道夫”變成了“脂肪肝”細(xì)胞。
2. 吞噬功能嚴(yán)重受損
PICALM表達(dá)降低直接導(dǎo)致：
對β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊的吞噬能力下降；
對神經(jīng)纖維髓鞘碎片的清除效率降低；
細(xì)胞能量代謝與溶酶體功能紊亂。
大腦中的“垃圾”越積越多，神經(jīng)炎癥加劇。
3. 因果關(guān)系確證
通過遺傳干擾（敲低PICALM）和藥理學(xué)干預(yù)（抑制脂滴形成），研究團隊證實：
PICALM↓ → 脂滴↑ → 吞噬↓，三者存在明確的因果鏈；
使用DGAT抑制劑減少脂滴，可部分恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能。
四、機制解析：為何小膠質(zhì)細(xì)胞特別脆弱？
研究指出，小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中脂質(zhì)代謝最活躍的免疫細(xì)胞，持續(xù)暴露于高膽固醇環(huán)境（如髓鞘碎片）。PICALM正常情況下可能通過調(diào)控內(nèi)吞和囊泡運輸(http://www.weberwork.com/sell/l_19/)，幫助細(xì)胞處理脂質(zhì)負(fù)荷。
當(dāng)PICALM功能受損，細(xì)胞無法有效轉(zhuǎn)運或代謝脂質(zhì)，導(dǎo)致：
脂滴異常積聚；
線粒體功能受損；
溶酶體酸化障礙；
最終引發(fā)“代謝性癱瘓”，失去免疫監(jiān)視能力。
五、臨床意義：從“清除Aβ”到“修復(fù)代謝”的范式轉(zhuǎn)變
這項研究為AD治療帶來三大啟示：
新靶點：脂滴調(diào)控通路
DGAT1、PLIN2、ACSL等脂滴相關(guān)蛋白可成為新藥靶點。已有DGAT抑制劑進(jìn)入代謝病臨床試驗，或可“老藥新用”。
新策略：代謝重編程小膠質(zhì)細(xì)胞
通過營養(yǎng)干預(yù)（如生酮飲食）、小分子藥物或基因療法，恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。
新標(biāo)志物：脂滴成像
開發(fā)可檢測腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞脂滴的影像技術(shù)，用于早期診斷和療效評估。
精準(zhǔn)醫(yī)療：基因分型指導(dǎo)治療
攜帶PICALM風(fēng)險等位基因的個體，可能更受益于靶向脂代謝的干預(yù)。
