近日，美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院毛曉波（Xiaobo Mao）與Ted M. Dawson、哥倫比亞大學(xué)梅爾曼公共衛(wèi)生學(xué)院吳霄（Xiao Wu）、利伯大腦發(fā)展研究所韓世忠（Shizhong Han）等團隊聯(lián)合在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表題為 “Lewy body dementia promotion by air pollutants” 的研究論文，首次系統(tǒng)揭示了細(xì)顆粒物（PM2.5）暴露如何通過誘導(dǎo)α-突觸核蛋白（αSyn）形成一種獨特的致病性“毒株”——PM-PFF，優(yōu)先驅(qū)動路易體癡呆（LBD，包括帕金森病癡呆PDD和癡呆伴路易體DLB）的發(fā)生，為環(huán)境因素參與神經(jīng)退行性疾病的機制提供了突破性證據(jù)。

 

該研究整合了大規(guī)模流行病學(xué)、動物模型、分子病理與轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多層次證據(jù)，構(gòu)建了一條從“空氣污染”到“特異性神經(jīng)退變”的完整致病鏈條。

 

一、人群數(shù)據(jù)揭示：PM2.5暴露顯著增加路易體癡呆風(fēng)險

研究團隊分析了超過5600萬美國醫(yī)療保險受益人的健康數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)長期暴露于高濃度PM2.5與α-突觸核蛋白病的首次住院風(fēng)險顯著相關(guān)。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：這種關(guān)聯(lián)在LBD患者中尤為強烈，而在不伴癡呆的帕金森病（PD）患者中相對較弱。這一差異提示，PM2.5可能并非泛化地促進(jìn)所有α-突觸核蛋白病，而是對LBD具有優(yōu)先致病性或特異性驅(qū)動作用。

 

二、動物實驗證明：αSyn是PM2.5神經(jīng)毒性的核心介質(zhì)

在野生型小鼠中，長期吸入PM2.5不僅導(dǎo)致腦萎縮和認(rèn)知功能障礙，還在大腦及外周器官（如腸道、肺部）中引發(fā)廣泛的αSyn病理沉積，并伴隨tau蛋白異常。而在αSyn基因敲除的小鼠中，這些神經(jīng)毒性效應(yīng)幾乎完全被阻斷，明確證實αSyn是PM2.5誘發(fā)神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵分子中介。

 

三、發(fā)現(xiàn)新型致病毒株：PM2.5誘導(dǎo)生成“PM-PFF”αSyn構(gòu)象

研究團隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，來自美國、中國和歐洲不同地區(qū)的PM2.5顆粒均能誘導(dǎo)αSyn預(yù)制纖維（PFFs）發(fā)生特異性構(gòu)象改變，形成一種新型致病性毒株——PM-PFF。這種毒株具有以下特征：

 

結(jié)構(gòu)穩(wěn)定：可在多次細(xì)胞傳代中保持不變；

高度致病性：比傳統(tǒng)PFF更易聚集、更耐降解；

強傳播能力：在神經(jīng)元間擴散更快；

神經(jīng)毒性更強：引發(fā)更嚴(yán)重的神經(jīng)元損傷。

更重要的是，PM-PFF的病理特征與人類LBD患者腦中提取的αSyn毒株高度相似，而不同于典型PD中的αSyn構(gòu)型。

 

四、PM-PFF特異性誘發(fā)LBD樣表型

當(dāng)將PM-PFF接種至表達(dá)人源αSyn的小鼠腦內(nèi)，其主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知障礙，并伴隨大腦廣泛αSyn沉積，而運動(http://www.weberwork.com/sell/l_35/)癥狀相對較輕——這與LBD的臨床特征高度一致。相比之下，接種傳統(tǒng)PFF則主要引發(fā)運動功能障礙，更符合PD表型。

 

此外，腦轉(zhuǎn)錄組分析顯示，無論是慢性PM2.5暴露還是PM-PFF接種，小鼠大腦的基因表達(dá)譜均與LBD患者腦組織高度相似，顯著區(qū)別于非癡呆型PD患者。這表明，PM2.5通過生成PM-PFF，激活了一條LBD特異性的分子病理通路。