研究人員還確定了一些驅(qū)動(dòng)TAMs“極化”的關(guān)鍵事件和分子角色。他們發(fā)現(xiàn)，名為-葡萄糖神經(jīng)酰胺的脂質(zhì)分子可以與TAMs上的受體結(jié)合，從而誘導(dǎo)ER中的壓力反應(yīng)，進(jìn)而在細(xì)胞中引發(fā)至少兩種信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而驅(qū)動(dòng)促進(jìn)其在巨噬細(xì)胞中轉(zhuǎn)化的基因的表達(dá)。研究員迪康扎說(shuō)，除了揭示一個(gè)未知的機(jī)制(即腫瘤操縱宿主身體的免疫系統(tǒng)以使自身受益)，我們還確定了一個(gè)特殊的信號(hào)事件?；蛘呖梢酝ㄟ^(guò)藥理靶向，推動(dòng)巨噬細(xì)胞具有抗腫瘤表型，用于癌癥治療。
 

  隨后，研究人員通過(guò)從小鼠腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)基中去除脂質(zhì)來(lái)檢測(cè)這種可能性，并發(fā)現(xiàn)這種操作可以阻止TAM轉(zhuǎn)化為促瘤表型。隨后，研究人員試圖鑒定能夠誘導(dǎo)TAM極化反應(yīng)的特殊脂質(zhì)。結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞表面有一個(gè)名為Mincle的脂質(zhì)受體，當(dāng)暴露于小鼠癌細(xì)胞的培養(yǎng)基中時(shí)，該受體變得極其活躍。Mincle可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力反應(yīng)和脂質(zhì)積聚，這是研究者在促進(jìn)腫瘤TAMs中觀察到的特征。
 

  當(dāng)研究人員使用抗體阻斷Mincle的活性時(shí)，他們觀察到TAM對(duì)腫瘤促進(jìn)狀態(tài)的極化反應(yīng)顯著降低。隨后，研究人員對(duì)-葡萄糖神經(jīng)酰胺進(jìn)行了深入研究，-葡萄糖神經(jīng)酰胺是一種可以釋放到腫瘤微環(huán)境中并與Mincle結(jié)合的脂質(zhì)分子。阻斷癌細(xì)胞產(chǎn)生該論文將導(dǎo)致腫瘤促進(jìn)性TAMs的減少和小鼠腫瘤生長(zhǎng)的減緩?；谶@項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，我們推測(cè)癌細(xì)胞對(duì)這種脂質(zhì)表達(dá)的上調(diào)可能是對(duì)壓力的反應(yīng)，Ho說(shuō)。然后-葡萄糖神經(jīng)酰胺的分泌會(huì)通知周圍的細(xì)胞，這些癌細(xì)胞需要幫助。也可能有助于促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的功能傾斜，使其轉(zhuǎn)為促瘤狀態(tài)。
 

  隨后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，XBP1會(huì)在促瘤TAMs中被激活，而去除該基因會(huì)減緩腫瘤生長(zhǎng)，這表明XBP1不僅對(duì)TAM極化至關(guān)重要，而且可以支持癌細(xì)胞的存活。此外，單獨(dú)的XBP1可能不足以促進(jìn)這種腫瘤促進(jìn)表型。其他實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，可能存在另一個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)，與參與XBP1的信號(hào)相協(xié)調(diào)，從而誘導(dǎo)TAM的極化反應(yīng)。它可能成為一種特殊的途徑，可以參與信號(hào)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子STAT3的功能，可以結(jié)合DNA，直接調(diào)控基因表達(dá)。
 

  現(xiàn)在研究人員已經(jīng)確定了TAM極化過(guò)程中的一些關(guān)鍵事件和分子作用。以后有可能TAM會(huì)被藥物靶向，減緩甚至逆轉(zhuǎn)這個(gè)過(guò)程。綜上所述，本研究結(jié)果揭示了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的脂質(zhì)分子所發(fā)揮的特殊作用，它可以通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力反應(yīng)，同時(shí)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化和腫瘤細(xì)胞的存活，這可能揭示了一個(gè)可以維持宿主機(jī)體抗腫瘤免疫的治療靶點(diǎn)。