自1921年班廷發(fā)現胰島素以來，這一激素徹底改變了糖尿病的治療格局，成為數億患者的生命線。然而，百年之后，傳統胰島素療法的局限性日益凸顯：生產依賴生物系統、需冷鏈儲存、可能促進腫瘤生長，且對某些因基因突變導致胰島素受體功能障礙的罕見糖尿病患者無效。

 

問題的核心在于胰島素的作用機制。它通過結合并激活細胞表面的胰島素受體（IR）來調節(jié)血糖，但這一激活過程會同時觸發(fā)兩條信號通路：一條是通過AKT通路調控葡萄糖代謝，另一條是通過MAPK通路促進細胞增殖。后者在長期治療中可能增加癌癥風險，尤其是在已有腫瘤傾向的患者中。

 

為突破這一瓶頸，一支由華盛頓大學蛋白質設計中心David Baker教授、Wang Xinru博士，以及德克薩斯大學西南醫(yī)學中心白曉晨研究員領銜的國際團隊，于2025年10月13日在《分子細胞》（Molecular Cell）期刊發(fā)表了一項里程碑式的研究。他們利用人工智能（AI）驅動的蛋白質從頭設計技術，創(chuàng)造出一種全新的胰島素受體激動劑，不僅在降糖效果上超越天然胰島素，更能精準調控信號通路，避免“促癌”副作用。

 

從“復制自然”到“重新設計”：AI開啟新范式

與以往基于天然胰島素結構進行修飾的思路不同，研究團隊另辟蹊徑：不再模仿胰島素，而是用AI從零開始設計一種全新的蛋白質分子。

 

他們首先設計出兩種微型結合蛋白：一種靶向胰島素受體的L1結構域（sIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)e-1），另一種靶向F1結構域（site-2），這兩個位點正是胰島素發(fā)揮作用的關鍵結合區(qū)域。隨后，通過連接不同長度和剛性的肽鏈，將這兩種蛋白“模塊化”地組裝成全新的激動劑分子。

 

三大突破：更穩(wěn)定、更精準、更安全

這些AI設計的激動劑展現出前所未有的優(yōu)勢：

 

超強穩(wěn)定性：與天然胰島素的脆弱結構不同，這些新分子在高達95°C的溫度下仍能保持活性。這意味著未來藥物可能無需冷藏，極大降低儲存和運輸(http://www.weberwork.com/sell/l_19/)成本，尤其惠及醫(yī)療資源匱乏地區(qū)。

信號通路精準調控：研究發(fā)現，連接鏈的物理特性決定了信號輸出。剛性連接（如RF-405）可同時激活代謝（AKT）和生長（MAPK）通路；而柔性連接（如S2-F1-S1）則能選擇性激活AKT通路，顯著抑制MAPK信號，從而“關閉”促癌開關。

卓越的降糖表現：在糖尿病小鼠模型中，最優(yōu)候選分子RF-409僅需一半劑量，即可實現比胰島素更強、更持久的降糖效果。單次注射后，血糖可穩(wěn)定控制長達6小時，而傳統胰島素在2小時內即失效。

突破傳統局限：激活突變受體，避開癌細胞

更令人振奮的是，這些激動劑能激活某些天然胰島素無法激活的突變型胰島素受體，為A型胰島素抵抗綜合征等罕見遺傳病患者帶來新希望。

 

最關鍵的安全性突破在于：這些激動劑在正常細胞中有效激活胰島素受體，但在乳腺癌細胞中卻幾乎無效。研究發(fā)現，癌細胞常表達胰島素受體（IR）與IGF-1受體的雜交體，而AI設計的激動劑只特異性結合標準IR，避開了促癌的雜交受體。這從根本上降低了長期胰島素治療可能帶來的癌癥風險。

 

從實驗室到產業(yè)：AI制藥的加速落地

這項研究不僅為糖尿病治療提供了革命性工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)，更揭示了受體信號轉導的深層機制。其背后的技術已催生由David Baker和Wang Xinru等人創(chuàng)立的生物技術公司(http://www.weberwork.com/company/)Lila Biologics。該公司專注于利用AI設計突破性療法，目前正推進兩大方向：AI設計的放射性配體用于癌癥診療，以及長效注射劑用于慢性病管理。

 

2025年9月，Lila Biologics已與制藥巨頭禮來（Eli Lilly）達成合作，共同開發(fā)用于實體瘤成像與治療的新型放射性配體療法。

 

結語