免疫檢查點抑制劑（ICIs）錯配修復(fù)缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）的mCRC但大多數(shù)病人受益pMMR/MSS的mCRC患者對ICIs這類患者急需免疫致敏等策略來增加對免疫治療的反應(yīng)。膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者的治療，其作用機制與O?-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）啟動子甲基化。約40%的CRC患者中存在MGMT甲基化，但這類患者對替莫唑胺的總反應(yīng)率低于10%，患者需要伴隨MGMT只有缺乏蛋白質(zhì)表達才能從中受益。

  有研究表明，替莫唑胺可在pMMR/MSS、MGMT沉默型mCRC誘導(dǎo)超突變，然后實現(xiàn)mCRC免疫致敏?；诖?，研究者設(shè)計了MAYA試驗旨在評估替莫唑胺聯(lián)合低劑量伊匹木單抗和納武利特單抗MSS和MGMT沉默的mCRC患者的有效性和安全性。

 

  本研究是一種多中心、單臂II本研究的納入標準為：患者年齡≥18歲，ECOG狀態(tài)評分為0或1分，組織學(xué)證實不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸或直腸腺癌，病變可測，患者為MSS、MGMT啟動子甲基化及MGMT患者既往接受全身治療，表達缺失狀態(tài)。

 

  研究分為兩個治療階段(圖1)，所有患者首先接受替莫唑胺150 mg/sqm PO，1d-5d，q4w，治療共兩個周期。放射學(xué)評估在治療后完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）患者進入治療的第二階段。在第二階段，替莫唑胺的劑量和時間與第一階段一致，并與納武利尤單抗480聯(lián)合使用mg q4w與伊匹木單抗1mg/kg q8w的治療。影像學(xué)評估每8周進行一次，持續(xù)12個月，每12周進行一次。接受第二階段治療的受第二階段治療的8個月無進展（PFS），第一階段開始后，8個月內(nèi)無疾病患者比例。病人的次要終點PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、各治療階段的安全性和不良事件（AEs）以及生活質(zhì)量（QoL）。

 

  2019年3月22日至2020年11月1日，共有135例患者接受了第一階段治療。其中102例因替莫唑胺死亡或疾病進展而停藥，33例患者最終進入第二階段。根據(jù)患者的基線特征，與第一治療階段的患者相比，第二治療階段的患者沒有觀察到基線特征的統(tǒng)計差異，除了中位年齡低，右側(cè)病變較多。

 

  截至2021年12月17日，第二階段患者中位隨訪時間為23.一個月。共有12例患者達到主要研究終點，8個月PFS中位PFS和OS分別為7.0個月和18.四個月；十二、十八個月PFS分別為24%和20%。

 

  MAYA結(jié)果表明，替莫唑胺聯(lián)合低劑量伊匹木單抗和納武利尤單抗可能達到主要研究終點pMMR/MSS和MGMT沉默的mCRC誘導(dǎo)免疫過敏，進而產(chǎn)生持久的臨床效益，該方案的安全性可控。本研究結(jié)果證明為CRC模型、患者等對替莫唑胺敏感的癌癥可實現(xiàn)有效的臨床轉(zhuǎn)化。研究人員認為，為了進一步探索適用于患者群體和臨床應(yīng)用標準，有必要進行后續(xù)的大規(guī)模研究。