在一項(xiàng)由COVID Moonshot聯(lián)盟領(lǐng)導(dǎo)的新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一系列針對(duì)SARS-CoV-2的強(qiáng)效抗病毒氨基吡啶先導(dǎo)化合物。這項(xiàng)研究反映了該聯(lián)盟的開放科學(xué)方法在啟動(dòng)一項(xiàng)無(wú)專利的抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃方面的成功。

 

  COVID Moonshot計(jì)劃始于2020年3月，當(dāng)時(shí)一群來(lái)自學(xué)術(shù)界和生物制藥界的科學(xué)家和學(xué)生在社交媒體上聯(lián)手，開始了一場(chǎng)爭(zhēng)分奪秒的競(jìng)賽，以確定可以阻止SARS-CoV-2病毒的新分子。這項(xiàng)史無(wú)前例的合作涉及200多名科學(xué)家，他們迅速鑒定并開發(fā)出了新型化合物，這些化合物對(duì)SARS-CoV-2冠狀病毒的一種關(guān)鍵酶——主蛋白酶（main protease, Mpro）具有極佳的抗病毒活性。

 

  COVID Moonshot聯(lián)盟如今與“被忽視疾病藥物倡議（Drugs for Neglected Disease inIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)iative, DNDi）”合作對(duì)這些先導(dǎo)化合物進(jìn)行臨床前評(píng)估。該聯(lián)盟致力于發(fā)現(xiàn)安全的、全球負(fù)擔(dān)得起的抗病毒藥物，以對(duì)抗COVID-19和未來(lái)的病毒大流行，并開創(chuàng)了一種直接仿制的無(wú)專利方法。

 

  該研究報(bào)告了一種非共價(jià)、非肽抑制劑支架的發(fā)現(xiàn)，該支架具有類似先導(dǎo)藥物的特性，有別于目前的主蛋白酶抑制劑。他們的方法利用了眾包、機(jī)器學(xué)習(xí)、超大規(guī)模分子模擬以及高通量結(jié)構(gòu)生物學(xué)和化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)。

 

這項(xiàng)研究活動(dòng)的所有化合物設(shè)計(jì)（>18,000個(gè)設(shè)計(jì)）、晶體學(xué)數(shù)據(jù)（>840個(gè)配體結(jié)合X射線結(jié)構(gòu)）、檢測(cè)數(shù)據(jù)（>10,000個(gè)測(cè)量）和合成分子（>2,400個(gè)化合物）都得到了快速和公開的共享，從而為未來(lái)的抗冠狀病毒藥物發(fā)現(xiàn)建立了一個(gè)豐富的開放和無(wú)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的知識(shí)庫(kù)。

 

  作為這一系列強(qiáng)效的SARS-CoV-2抗病毒先導(dǎo)化合物中的一個(gè)例子，這些作者討論了化合物MAT-POS-e194df51-1的抗病毒功效、吸收、分布、代謝和排泄以及藥代動(dòng)力學(xué)特征。MAT-POS-e194df51-1在多個(gè)細(xì)胞系的SARS-CoV-2抗病毒實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出的中位有效濃度（EC50）在A549-ACE2-TMPRSS2細(xì)胞中為64 nM，在HeLa-ACE2細(xì)胞中為126 nM，沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性。這與這類氨基吡啶先導(dǎo)化合物的整體細(xì)胞功效相符：在A549-ACE2-TMPRSS2細(xì)胞病理效應(yīng)測(cè)試中評(píng)估的150種酶測(cè)定后半數(shù)抑制濃度（IC50）<500 nM的化合物中，有15種化合物的EC50值低于作為內(nèi)部對(duì)照的奈瑪特韋（nirmatrelvir），奈瑪特韋在這種抗病毒實(shí)驗(yàn)中的EC50值為218 nM。同樣地，MAT-POS-e194df51-1在不同實(shí)驗(yàn)室和細(xì)胞系的“眾包”抗病毒實(shí)驗(yàn)中也測(cè)得了良好的抗病毒活性，包括使用p-gp抑制劑和不使用p-gp抑制劑以及使用nirmatrelvir作為內(nèi)部對(duì)照的抗病毒實(shí)驗(yàn)。

 

  這些作者還觀察到他們的先導(dǎo)化合物MAT-POS-e194df51-1對(duì)已知的SARS-CoV-2變體Alpha、Beta、Delta和Omicron具有良好的交叉反應(yīng)性。與這種先導(dǎo)化學(xué)物密切相關(guān)的分子PET-UNK-29afea89-2和MAT-POS-932d1078-3在HeLa-ACE2細(xì)胞病理效應(yīng)測(cè)試中的EC50值分別為240 nM和331 nM，在A549-ACE2-TMPRSS2細(xì)胞病理效應(yīng)測(cè)試中的EC50值分別為657 nM和2.57 μM。

 

  總之，這項(xiàng)研究展示了開放科學(xué)方法在抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)中的潛力，并通過(guò)快速和公開的共享為未來(lái)的抗冠狀病毒藥物發(fā)現(xiàn)提供了豐富的知識(shí)庫(kù)。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)更有效、更安全的抗病毒藥物提供了新的方向。