在一項(xiàng)開創(chuàng)性研究中，由中國(guó)科學(xué)院牽頭的多機(jī)構(gòu)科研團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了覆蓋人類13個(gè)器官的蛋白質(zhì)組衰老圖譜，系統(tǒng)揭示了不同組織在衰老過(guò)程中的分子動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)了器官特異性的“衰老時(shí)鐘”、轉(zhuǎn)錄組與蛋白質(zhì)組的年齡相關(guān)解耦現(xiàn)象，以及可能驅(qū)動(dòng)全身性退行性病變的關(guān)鍵分泌蛋白。
長(zhǎng)期以來(lái)，衰老研究多集中于血漿生物標(biāo)志物或DNA甲基化模式，缺乏對(duì)多種器官中蛋白質(zhì)質(zhì)量控制失調(diào)的系統(tǒng)性描繪，也未能識(shí)別出反映器官生物學(xué)年齡的精準(zhǔn)指標(biāo)。本研究填補(bǔ)了這一空白，通過(guò)整合高通量蛋白質(zhì)組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，首次實(shí)現(xiàn)了跨器官、跨生命周期的衰老分子圖譜繪制。
研究方法
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)76名年齡介于14至68歲個(gè)體的516份組織和血漿樣本進(jìn)行了深度分析，采用高分辨率質(zhì)譜技術(shù)結(jié)合并行RNA測(cè)序，定量檢測(cè)了涉及心血管、消化、免疫、內(nèi)分泌、呼吸、皮膚及肌肉骨骼系統(tǒng)的超過(guò)12,700種蛋白質(zhì)。亞細(xì)胞定位分析顯示，細(xì)胞核與線粒體中的蛋白質(zhì)在衰老調(diào)控中占據(jù)核心地位。跨器官比較進(jìn)一步識(shí)別出組織特異性富集蛋白與維持基本細(xì)胞功能的保守蛋白模塊。
核心發(fā)現(xiàn)
1. 轉(zhuǎn)錄-翻譯解耦：衰老中的“信息斷裂”
隨著年齡增長(zhǎng)，幾乎所有組織均出現(xiàn)mRNA與對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)表達(dá)水平的相關(guān)性顯著下降，尤其在脾臟、淋巴結(jié)和骨骼肌中最為突出。與此同時(shí)，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成、折疊與降解的關(guān)鍵機(jī)制（如核糖體亞基、分子伴侶和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)）呈現(xiàn)協(xié)同衰退，提示細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性崩潰。
2. 淀粉樣蛋白-免疫-補(bǔ)體軸：衰老組織的“炎癥沉積”
研究發(fā)現(xiàn)，SAA1、SAA2等淀粉樣蛋白與免疫球蛋白、補(bǔ)體成分共同在老化組織中異常積聚，形成“淀粉樣蛋白-免疫球蛋白-補(bǔ)體軸”。這一三元復(fù)合物揭示了錯(cuò)誤折疊蛋白如何觸發(fā)免疫復(fù)合物沉積與補(bǔ)體激活，將細(xì)胞內(nèi)質(zhì)量控制失衡轉(zhuǎn)化為組織層面的慢性炎癥。
3. 共享衰老蛋白模塊：跨器官的分子“老化印記”
研究人員將差異表達(dá)蛋白（DEPs）按年齡軌跡和組織分布聚類，識(shí)別出兩類核心模塊：一類包含29種隨年齡普遍上升的蛋白，如血清淀粉樣P組分（SAP）；另一類31種蛋白（如PRPF4）則廣泛下降。組織學(xué)證實(shí)SAP在多個(gè)器官中積累，功能實(shí)驗(yàn)證明其可誘導(dǎo)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)，并激活炎癥通路。
4. 組織特異性蛋白質(zhì)組時(shí)鐘：精準(zhǔn)預(yù)測(cè)器官生物學(xué)年齡
基于彈性網(wǎng)絡(luò)回歸模型，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了各器官專屬的蛋白質(zhì)組衰老時(shí)鐘，預(yù)測(cè)年齡與實(shí)際年齡的相關(guān)性高達(dá)Spearman系數(shù)0.74–0.95。TIMP3作為金屬蛋白酶抑制劑，出現(xiàn)在九個(gè)不同器官的時(shí)鐘模型中，提示其在組織重塑中的普遍作用。中年（45–55歲）被識(shí)別為衰老加速的“拐點(diǎn)”，其中主動(dòng)脈表現(xiàn)出最持續(xù)的蛋白質(zhì)組變化。
5. 分泌蛋白驅(qū)動(dòng)跨器官對(duì)話：趨化因子CXCL12為核心節(jié)點(diǎn)
分析顯示，趨化因子CXCL12在九個(gè)組織中隨年齡積累，并與經(jīng)典的衰老相關(guān)分泌表型（SASP）基因高度重合。配體-受體互作網(wǎng)絡(luò)揭示，主動(dòng)脈、脾臟和腎上腺是跨器官通信的核心樞紐，其交互強(qiáng)度隨年齡增長(zhǎng)而增強(qiáng)，主要由趨化因子和細(xì)胞黏附分子介導(dǎo)。
6. 主動(dòng)脈為“衰老樞紐”：GAS6驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)性衰退
血漿配體-受體分析鑒定出24對(duì)隨年齡增強(qiáng)的跨組織通信對(duì)，其中主動(dòng)脈被確認(rèn)為系統(tǒng)性衰老的“啟動(dòng)中心”。GAS6蛋白在血漿和主動(dòng)脈中均隨年齡顯著升高，并通過(guò)TAM受體通路誘導(dǎo)血管細(xì)胞衰老、促炎因子IL-6釋放、血管生成受損及免疫細(xì)胞黏附。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，中年小鼠靜脈注射GAS6足以誘發(fā)血管功能障礙、全身炎癥和運(yùn)動(dòng)(http://www.weberwork.com/sell/l_35/)能力下降。
7. 血漿-組織關(guān)聯(lián)：外周信號(hào)反映器官老化
211種蛋白在血漿與至少一個(gè)組織中同步上升；另有包括HARS1和CCT5在內(nèi)的蛋白在兩區(qū)室中同步下降。功能驗(yàn)證表明，七種血漿上調(diào)蛋白（GPNMB、COMP、HTRA1、SLPI、IGFBP7、NEGR1、NOTCH3）均可在人內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老表型與血管功能障礙。小鼠給予GPNMB后，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能力減退、血管炎癥加劇及多器官退化。
此外，研究還揭示了廣泛存在的表觀遺傳不穩(wěn)定性、線粒體功能協(xié)同衰退、關(guān)鍵蛋白復(fù)合物重構(gòu)，以及源自腎上腺的早發(fā)性衰老信號(hào)，提示某些器官可能在系統(tǒng)性衰老進(jìn)程中扮演“先導(dǎo)角色”。
