在這項研究中，研究者們對84名轉(zhuǎn)移性TNBC患者的術(shù)前活檢標本進行了分析，這些患者參與了一項評估阿替利珠單抗+卡鉑治療效果的II期臨床試驗。結(jié)果顯示，與單獨化療相比，免疫治療+化療聯(lián)合治療能夠顯著改善tsMHC-I水平高的患者的無進展生存期（PFS），而tsMHC-I水平低的患者無法從引入的免疫治療中額外獲益。

 

  為了了解tsMHC-I如何影響免疫治療效果，研究者們對314例不同乳腺癌亞型的患者腫瘤組織樣本進行單細胞分析，發(fā)現(xiàn)TNBC腫瘤具有高度tsMHC-I異質(zhì)性。隨后，他們利用小鼠實驗觀察tsMHC-I異質(zhì)性對免疫細胞抗腫瘤活性的影響。

 

  研究者們給小鼠注射不同比例的tsMHC-I過表達、tsMHC-I表達缺失的腫瘤細胞，以模擬腫瘤微環(huán)境內(nèi)不同程度的tsMHC異質(zhì)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于tsMHC-I表達均勻（一致極低或極高）的區(qū)域，tsMHC-I異質(zhì)性（50%表達缺失，50%過表達）的腫瘤微環(huán)境區(qū)域能夠以IFN-γ依賴性的方式，招募更高水平的自然殺傷細胞（NK）浸潤。這意味著，tsMHC-I異質(zhì)性雖然對T細胞可能不是個好消息，但是給了NK細胞潛入的機會。

 

  然而，NK細胞在腫瘤內(nèi)也并不能完全施展拳腳。NK細胞和T細胞上表達有抑制性受體NKG2A，與腫瘤細胞表達的HLA-E蛋白結(jié)合后產(chǎn)生免疫抑制信號。與對照正常組織相比，腫瘤浸潤NK細胞和T細胞上的NKG2A表達明顯增加。

 

  于是，研究者們采用靶向NKG2A的免疫檢查點抑制劑（Monalizumab）進行治療。乳腺癌小鼠模型（EMT6）實驗結(jié)果顯示，NKG2A抑制劑或PD-L1抑制劑單藥治療未能改善荷瘤小鼠的生存期或抑制腫瘤生長，而聯(lián)合治療具有明顯的抗腫瘤效果，完全緩解率為30%。另一種乳腺癌小鼠模型（E0771）實驗結(jié)果與之一致。經(jīng)檢測，治療后的第三天時，接受NKG2A抑制劑單藥治療或者與PD-L1抑制劑聯(lián)合治療的小鼠，腫瘤浸潤NK細胞水平顯著升高，細胞毒性增強，但在治療第七天時只有接受聯(lián)合治療的小鼠腫瘤浸潤NK細胞仍然保持較高水平。另外，接受PD-L1抑制劑單藥治療的小鼠，只檢測到腫瘤浸潤T細胞毒性增強，NK細胞則沒有。這說明，抑制NKG2A和抑制PD-L1的治療具有協(xié)同作用，在激活T細胞的同時，喚醒大量潛藏在tsMHC-I異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境中的NK細胞。

 

  最后，研究者們評估TNBC患者的tsMHC-I水平與免疫細胞浸潤的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNBC腫瘤內(nèi)tsMHC-I水平與CD8陽性T細胞浸潤呈正相關(guān)，但與NK細胞浸潤沒有線性關(guān)系。與小鼠實驗相符，tsMHC-I異質(zhì)性（指tsMHC-IHET）的腫瘤區(qū)域具有相對最高水平的NK細胞浸潤，以及中等水平的CD8陽性T細胞浸潤。他們將患者腫瘤組織中tsMHC-IHET區(qū)域占比超過85%，定義為高豐度tsMHC-I異質(zhì)性。并發(fā)現(xiàn)，在接受化療聯(lián)合免疫治療的患者中，tsMHC-I異質(zhì)性豐度高與更好的無進展生存期密切相關(guān)，而與化療單獨治療的效果無關(guān)。不僅如此，具有高豐度tsMHC-I異質(zhì)性的患者腫瘤浸潤NK：T細胞比例較高，意味著抑制NKG2A的治療策略可能對這些患者更為有效。

 

  總而言之，Justin M. Balko等人發(fā)現(xiàn)，tsMHC-I異質(zhì)性會導致免疫細胞浸潤模式改變。tsMHC-I異質(zhì)性在阻撓T細胞獲取腫瘤特異性抗原和發(fā)揮殺傷功能的同時，也暴露出了致命弱點即招募大量NK細胞進入腫瘤微環(huán)境。這項研究成果展現(xiàn)了NK細胞用于改善免疫治療的潛力。