由德國慕尼黑工業(yè)大學（TMU）和瑞士洛桑大學的聯(lián)合研究團隊在最新發(fā)表的《自然》雜志論文中揭示了前列腺素E2（PGE2）在免疫治療中的關鍵角色。研究發(fā)現(xiàn)，PGE2通過抑制CD8+T細胞對白介素-2（IL-2）信號的響應，不僅限制了干細胞樣CD8+T細胞和腫瘤內浸潤CD8+T細胞的擴增，還導致線粒體功能異常，最終引發(fā)細胞鐵死亡。因此，針對PGE2及其受體EP2/EP4信號軸的干預策略，為免疫治療提供了新的潛在靶點。
這一發(fā)現(xiàn)是對前期研究的深化，德國慕尼黑工業(yè)大學團隊在《癌細胞》雜志中已初步探討了前列腺素在CD8+T細胞激活狀態(tài)中的作用。最新研究中，他們進一步聚焦在干細胞樣CD8+T細胞（即TCF1+CD8+T細胞）上，通過基因敲除技術去除CD8+T細胞中的EP2/EP4受體，發(fā)現(xiàn)這顯著增強了小鼠免疫系統(tǒng)對腫瘤的抑制能力。這種抑癌效應主要歸因于腫瘤內CD8+T細胞（CD8+TILs）的大幅增加和活化。
研究還揭示了PGE2-EP2/EP4信號如何通過下調CD8+T細胞表面的IL-2受體γ鏈（IL-2Rγc）表達，從而抑制TCF1+CD8+T細胞對IL-2的響應。在PGE2存在的情況下，TCF1+CD8+T細胞的增殖和向效應表型分化均受到明顯抑制。此外，通過外源性補充PGE2到人類腫瘤來源的CD8+TILs中，研究者發(fā)現(xiàn)PGE2導致鈣離子涌入細胞內，加速IL-2Rγc的降解，進而阻斷IL-2信號的傳導。
這種信號傳導的中斷導致了CD8+TILs的代謝重編程，包括脂質過氧化相關基因表達的上調和線粒體功能的異常。在這一過程中，受mTOR調控的轉錄因子PGC1α的活性被PGE2直接抑制，進一步加劇了線粒體功能異常和脂質過氧化狀態(tài)。當這種狀態(tài)持續(xù)存在時，CD8+TILs最終會經歷細胞鐵死亡。
最后，研究者們證實了抑制PGE2-EP2/EP4信號能顯著改善CD8+TILs過繼性細胞療法（ACT）的效果，并推測免疫檢查點抑制劑（ICIs）療法也可能從中獲益。這一發(fā)現(xiàn)為未來設計針對PGE2及其受體EP2/EP4的免疫治療策略提供了重要基礎。
