北京大學(xué)徐明和姜長濤領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在《Nature metabolism》期刊上發(fā)表了一項重要研究成果，題為“InhibIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ion of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy”。該研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血漿中膽汁酸水平降低，而在小鼠模型中，TGR5的缺失增加了心臟的脂肪酸攝取，導(dǎo)致脂質(zhì)積累。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了TGR5-DHHC4通路在調(diào)節(jié)心臟脂肪酸攝取中的關(guān)鍵作用，還突顯了針對TGR5進行糖尿病性心肌病治療的潛力。
膽汁酸作為膽固醇的衍生物，在代謝性疾病如動脈粥樣硬化、肥胖和2型糖尿病中起著重要作用，這一作用是通過與膜結(jié)合的TGR5和核法尼醇X受體（FXR）結(jié)合實現(xiàn)的。糖尿病患者和動物模型中膽汁酸水平的改變，尤其是影響TGR5受體激活的膽汁酸，提示了糖尿病與膽汁酸代謝途徑之間的緊密聯(lián)系。
徐明和姜長濤的團隊進一步探索了TGR5在糖尿病性心肌?。―bCM）和脂質(zhì)代謝中的作用。他們利用心肌特異性敲除TGR5的轉(zhuǎn)基因小鼠，在高脂飲食（HFD）/鏈脲佐菌素（STZ）處理或在糖尿病db/db遺傳背景下飼養(yǎng)，以模擬心臟脂毒性環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)，TGR5能夠抑制心臟脂肪酸的攝取和脂質(zhì)積累，這一作用在通過TGR5激動劑或特定膽汁酸治療的小鼠中得到了進一步驗證。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)TGR5的缺失促進了CD36的棕櫚酰化和膜定位，這一過程由棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶DHHC4介導(dǎo)。在DHHC4敲低后，TGR5敲除導(dǎo)致的心肌功能異常得到了逆轉(zhuǎn)。值得一提的是，在糖尿病性心肌損傷患者中，TGR5調(diào)節(jié)的膽汁酸水平也呈現(xiàn)下降趨勢。
該研究的發(fā)現(xiàn)為糖尿病性心肌病的治療提供了新的視角，強調(diào)了TGR5在調(diào)節(jié)心臟脂質(zhì)代謝中的重要作用。同時，《Nature metabolism》期刊同期發(fā)表的News & Views文章也指出了激活膽汁酸受體TGR5在限制脂肪酸進入心肌細胞、預(yù)防糖尿病性心肌病方面的潛力。
