新研究揭示：靶向細(xì)胞周期與命運(yùn)調(diào)節(jié)可阻斷急性淋巴細(xì)胞白血病的非遺傳進(jìn)化

 

在《Genome Biology》雜志上發(fā)表的最新研究中，瑞典卡羅琳學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)揭示了通過(guò)聯(lián)合靶向細(xì)胞周期和細(xì)胞命運(yùn)調(diào)節(jié)程序，能夠阻斷急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的非遺傳進(jìn)化。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了基因調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期控制和細(xì)胞命運(yùn)之間的復(fù)雜聯(lián)系，還為WEE1抑制劑與其他靶向療法的結(jié)合使用提供了理論基礎(chǔ)，有望提高治療效果并減少副作用。

 

B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）作為兒童最常見(jiàn)的癌癥之一，約占兒童癌癥總數(shù)的30%，其治療一直面臨挑戰(zhàn)。盡管標(biāo)準(zhǔn)化療和異體造血干細(xì)胞移植等治療方法取得了一定的進(jìn)展，但仍有15%-20%的患者因治療無(wú)響應(yīng)或復(fù)發(fā)而面臨不良結(jié)局。更令人擔(dān)憂(yōu)的是，強(qiáng)化和延長(zhǎng)治療步驟往往導(dǎo)致大多數(shù)兒童ALL幸存者在中年時(shí)期面臨嚴(yán)重并發(fā)癥。

 

為了突破這一困境，研究團(tuán)隊(duì)聚焦于WEE1激酶這一細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的關(guān)鍵蛋白。通過(guò)深入分析KMT2A重排的白血病細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)WEE1抑制劑雖然能導(dǎo)致大部分細(xì)胞死亡，但也有部分細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，這些細(xì)胞顯示出與前B細(xì)胞受體信號(hào)相關(guān)的分化和生存程序的激活。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀念，即干細(xì)胞特性與ALL藥物耐受性之間的關(guān)聯(lián)，揭示了細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中的弱點(diǎn)可能促使耐藥細(xì)胞表現(xiàn)出更分化的表型和干細(xì)胞特征。

 

進(jìn)一步的研究支持了這一觀點(diǎn)，顯示化療后存活的白血病細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榍癇細(xì)胞樣狀態(tài)，這與診斷時(shí)觀察到的分化程度較低的前B細(xì)胞表型不同。這一發(fā)現(xiàn)表明，在多種ALL表型中存在一種共同的耐藥機(jī)制，即白血病細(xì)胞通過(guò)激活類(lèi)似的轉(zhuǎn)錄因子途徑來(lái)適應(yīng)治療。理解這些機(jī)制有望為開(kāi)發(fā)更有效的治療手段提供線(xiàn)索，從而改善患者的治療結(jié)局。

 

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出多種藥物可靶向白血病細(xì)胞的生存途徑，特別是前B細(xì)胞受體信號(hào)。當(dāng)這些藥物與WEE1抑制劑在順序療法中聯(lián)合使用時(shí)，能夠有效消除藥物耐受性，阻止治療后的恢復(fù)，并在異種移植的KMT2A-r模型中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。未來(lái)研究將進(jìn)一步探索轉(zhuǎn)錄因子活性改變是否是白血病中更廣泛壓力反應(yīng)的一部分，并分析標(biāo)準(zhǔn)白血病治療中的化療制劑是否也有助于激活分化前B細(xì)胞樣程序，從而可能導(dǎo)致藥物耐受性。

 

這項(xiàng)研究不僅為理解藥物治療與癌細(xì)胞多樣性和療法耐受性之間的關(guān)系提供了新見(jiàn)解，還為確定有效的組合療法對(duì)抗異質(zhì)性并預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)提供了理論支持。通過(guò)深入揭示基因調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期和細(xì)胞命運(yùn)調(diào)節(jié)之間的緊密關(guān)系，為WEE1抑制劑與其他低毒性藥物的順序使用提供了科學(xué)依據(jù)。