近日，美國哥倫比亞大學(xué)的Emmanuelle Passegue研究團隊在《Cell Stem Cell》雜志上發(fā)表了一項重要研究，題為“Autophagy counters inflammation-driven glycolytic impairment in aging hematopoietic stem cells”。該研究揭示了在衰老的小鼠造血干細胞（HSC）中，自噬機制如何代償慢性炎癥導(dǎo)致的代謝失調(diào)，并發(fā)現(xiàn)通過短暫調(diào)控自噬可以恢復(fù)衰老HSC的糖酵解狀態(tài)和再生能力。
為了探究衰老HSC（oHSC）中自噬的激活狀態(tài)對細胞功能的影響，研究人員使用了攜帶Gfp-Lc3自噬報告子基因的24個月大的小鼠模型。他們分離了自噬激活（AThi）和未激活（ATlo）的oHSC，并與2個月大的年輕HSC（yHSC）進行對比。通過ATAC-seq分析，研究人員發(fā)現(xiàn)yHSC和oHSC在染色體可及性上存在顯著差異，而兩種oHSC亞型間則無顯著區(qū)別，這暗示了環(huán)境因素在影響oHSC自噬狀態(tài)中的重要作用。
進一步的轉(zhuǎn)錄組分析顯示，在AThi的oHSC中，炎癥信號通路相關(guān)基因顯著富集；而在ATlo的oHSC中，氧化磷酸化通路相關(guān)基因則更為活躍。值得注意的是，AThi oHSC細胞大多處于G0/G1期。
為探究炎癥是否直接影響HSC中自噬的激活，研究團隊給年輕的Gfp-Lc3報告子小鼠注射了IFN-γ或TNF-α。結(jié)果顯示，急性炎癥能夠瞬時激活yHSC中的自噬，而慢性炎癥則促進自噬升高以保護HSC功能。此外，他們檢測了yHSC和oHSC中營養(yǎng)感知信號通路PI3K/AKT/FoxO的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)衰老HSC中AKT信號通路被抑制，導(dǎo)致葡萄糖代謝和攝入下降，以及葡萄糖轉(zhuǎn)運子Glut1的細胞表面表達降低。
研究還發(fā)現(xiàn)，Socs3是yHSC和oHSC之間差異表達最大的基因之一，并在炎癥激活的AThi oHSC中顯著上調(diào)。Socs3是一個已知的炎癥調(diào)控因子，能夠抑制JAK/STAT和胰島素/IGF-1信號通路。通過構(gòu)建Socs3fl/fl:Mx1-Cre (Soc3cKO)小鼠模型并誘導(dǎo)條件性敲除Socs3，研究團隊發(fā)現(xiàn)敲除Socs3會誘導(dǎo)致死效應(yīng)，表明Socs3在調(diào)節(jié)炎癥導(dǎo)致的代謝變化中起著關(guān)鍵作用。
接下來，研究人員探究了自噬在代償oHSC受損糖酵解中的作用。通過RNA-seq分析，他們發(fā)現(xiàn)許多與營養(yǎng)代謝相關(guān)的代謝酶表達上調(diào)，包括脂肪酸氧化和谷氨酰胺攝入。其中，Ppargc1a基因在AThi和ATlo oHSC之間的差異尤為顯著，該基因編碼的PGC-1α是線粒體生物合成和能量代謝的重要調(diào)控因子。代謝組分析顯示，在AThi oHSC中，脂肪酸代謝通路活性上調(diào)，可能部分替代了糖酵解代謝以維持HSC功能。
最后，研究團隊探索了是否可以通過調(diào)控自噬來恢復(fù)oHSC的糖酵解代謝和再生能力。他們發(fā)現(xiàn)，短暫的禁食/再進食能夠恢復(fù)oHSC的再生能力，為通過自噬調(diào)控實現(xiàn)造血系統(tǒng)年輕化提供了新的思路。
這項研究不僅揭示了自噬在衰老HSC中的作用機制，還為實現(xiàn)造血系統(tǒng)的年輕化提供了新的潛在策略。
