AV載體介導(dǎo)的全身性基因沉默，特別是在小鼠大腦中的朊病毒蛋白（PrP）基因上取得了顯著成效。這一研究為治療由朊病毒蛋白錯誤折疊引起的神經(jīng)退行性疾病，如庫魯病、克-雅氏病等，提供了全新的治療思路和方法。
CHARM（Coupled Histone tail for AutoinhibIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ion Release of Methyltransferase）編輯器的設(shè)計巧妙地將組蛋白H3尾部與非催化性Dnmt3l結(jié)構(gòu)域融合，通過招募并激活內(nèi)源性DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，實現(xiàn)對靶基因的甲基化修飾，從而在不改變DNA序列的情況下抑制基因表達。其緊湊的結(jié)構(gòu)使得CHARM能夠被單個AAV載體所容納，這對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因治療的遞送至關(guān)重要。
通過AAV載體將CHARM遞送到小鼠大腦后，研究團隊成功實現(xiàn)了對朊病毒蛋白編碼基因PRNP的廣泛沉默，使小鼠全腦神經(jīng)元中朊病毒蛋白的表達量降低了80%，遠(yuǎn)超治療所需的最低限度。這一結(jié)果不僅驗證了CHARM編輯器的有效性和特異性，還展示了其在神經(jīng)退行性疾病治療中的巨大潛力。
此外，研究團隊還開發(fā)了自我沉默的CHARM版本，該版本在沉默目標(biāo)基因后能夠自主關(guān)閉自身表達，從而避免了在非分裂神經(jīng)元中持續(xù)表達可能引起的潛在問題。這一設(shè)計進一步提高了CHARM編輯器的安全性和有效性。
總的來說，這項研究不僅為表觀遺傳干預(yù)治療神經(jīng)退行性疾病開辟了新的途徑，還為未來基于AAV載體的基因治療提供了重要的技術(shù)支持和實驗依據(jù)。隨著研究的深入和技術(shù)的不斷完善，相信CHARM編輯器將在更多疾病的治療中展現(xiàn)出其獨特的優(yōu)勢和價值。
