多發(fā)性硬化癥（MS）作為一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，不僅影響患者的運(yùn)動(dòng)(http://www.weberwork.com/sell/l_35/)、感覺功能，還顯著損害其認(rèn)知功能。近期，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病中心邱偉/湯常永團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的CHI3L1通過CRTH2/RAGE-β-catenin信號通路在脫髓鞘海馬中調(diào)控神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能的機(jī)制，為MS認(rèn)知損傷的治療提供了新的視角和潛在靶點(diǎn)。

 

該研究首先觀察到，在MS患者及動(dòng)物模型中，CHI3L1水平顯著升高，并與認(rèn)知功能評分呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步的研究表明，在脫髓鞘過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活并上調(diào)CHI3L1的表達(dá)，這一變化抑制了神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的增殖與分化，減少了新生神經(jīng)元的數(shù)量，并影響了神經(jīng)元的樹突長度和復(fù)雜度，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)行為受損。

 

通過特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Chil1基因，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這一操作能夠逆轉(zhuǎn)脫髓鞘對NSCs及新生神經(jīng)元發(fā)育的抑制作用，并改善認(rèn)知功能障礙。進(jìn)一步的研究揭示了CHI3L1通過與RAGE受體結(jié)合，減少β-catenin信號傳導(dǎo)，從而抑制海馬神經(jīng)元的發(fā)育。抑制RAGE或調(diào)控CHI3L1/RAGE/β-catenin信號通路均能有效改善MS小鼠模型中的神經(jīng)發(fā)生缺陷和認(rèn)知功能障礙。

 

此外，研究還表明，聯(lián)合應(yīng)用CRTH2和RAGE抑制劑能夠更有效地挽救脫髓鞘引起的神經(jīng)發(fā)生缺陷和認(rèn)知功能障礙。同時(shí)，抑制GSK-3β的激活或激活β-catenin信號也展現(xiàn)了相似的治療效果，為未來的藥物開發(fā)提供了多種可能的策略。

 

這項(xiàng)研究不僅揭示了MS認(rèn)知損傷的新機(jī)制，還強(qiáng)調(diào)了星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要作用。通過調(diào)控CHI3L1及其下游信號通路，有望為MS患者及其他神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫炎性疾病患者提供新的治療選擇，幫助他們延緩認(rèn)知功能的下降，提高生活質(zhì)量。

 

該研究的成功離不開中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)部、廣東省科學(xué)院生物與醫(yī)學(xué)工程研究所等多方單位的支持和幫助，同時(shí)也展示了中國科學(xué)家在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的卓越貢獻(xiàn)。