一項由英國劍橋大學、荷蘭癌癥研究所與比利時VIB-KU Leuven癌生物學研究中心合作完成的研究，在《自然》雜志上發(fā)表了關于乳腺組織如何防止致癌突變細胞形成腫瘤的重要發(fā)現(xiàn)。研究揭示了乳腺組織內部的三道防線，這些防線有效地阻止了絕大多數(shù)攜帶致癌突變的細胞發(fā)展成為腫瘤。

 

  防線概述

 

1. **乳腺干細胞的短期后代**：乳腺干細胞產(chǎn)生的絕大多數(shù)后代細胞壽命只有幾個月，這意味著即便這些細胞攜帶致癌突變，它們也不容易長期存活下來。

   

2. **雌激素調控下的組織重塑**：乳腺組織在月經(jīng)周期中受雌激素影響而發(fā)生的局部重塑，能夠隨機性地清除大部分突變細胞克隆。

   

3. **導管形態(tài)限制**：乳腺導管的特殊形態(tài)限制了細胞克隆的擴張空間，從而進一步抑制了突變細胞的生長。

 

   研究方法

 

為了驗證上述假設，研究者們使用了Confetti小鼠模型，通過敲除Brca1和Trp53基因模擬乳腺癌的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在這些小鼠中，盡管存在大量的攜帶致癌突變但未癌變的細胞克隆，但只有極少數(shù)最終形成了腫瘤。

 

  細胞克隆的分布模式

 

研究發(fā)現(xiàn)，不論是突變型還是野生型細胞克隆，在乳腺導管系統(tǒng)內均呈現(xiàn)廣泛的分布模式。這種分布模式可能與乳腺干細胞的自我更新能力和其后代細胞的壽命有關。乳腺干細胞產(chǎn)生的后代細胞中，有80-90%的細胞壽命僅有幾個月，這意味著即便這些細胞攜帶致癌突變，也不容易長期存活。

 

  細胞克隆大小的分布

 

進一步的觀察顯示，細胞克隆的大小遵循對數(shù)正態(tài)分布，即大多數(shù)克隆體積較小，但少數(shù)克隆能夠增長數(shù)百倍。研究者推測，這種現(xiàn)象可能與乳腺干細胞在月經(jīng)周期中的更替有關，即舊細胞死亡、新細胞出現(xiàn)。月經(jīng)周期帶來的乳腺導管伸展和上皮增生等生理改變，促進了乳腺干細胞的更替，從而幫助清除體內的突變細胞克隆。

 

  導管末端細胞的優(yōu)勢

 

研究還指出，乳腺導管的線性形態(tài)限制了細胞克隆的空間擴展。然而，在導管末端的細胞則相對不受此限制，因此更容易形成較大體積的腫瘤。

 

   研究意義

 

這項研究揭示了乳腺組織內部復雜的防癌機制，為理解乳腺癌的發(fā)生提供了新的視角。然而，研究者們也指出，人類乳腺組織相較于小鼠更為復雜，未來還需要更多的轉化研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)是否同樣適用于人類。

 

這項研究不僅增進了我們對乳腺癌發(fā)生機制的認識，也為開發(fā)新的預防和治療策略提供了理論基礎。未來的研究將進一步探索這些機制在人類乳腺癌中的適用性，以期為乳腺癌的防治提供新的思路。