海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫所暨免疫與炎癥全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的劉娟教授團(tuán)隊(duì)在《Nature metabolism》上發(fā)表了一篇題為“Farnesyl pyrophosphate potentiates dendrIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ic cell migration in autoimmunity through mitochondrial remodelling”的研究論文。該研究揭示了甲羥戊酸代謝路徑中的一個(gè)關(guān)鍵中間產(chǎn)物——法尼基焦磷酸（FPP），如何通過影響線粒體結(jié)構(gòu)和代謝來促進(jìn)遷移性樹突狀細(xì)胞的存活，從而加劇系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的炎癥反應(yīng)。

 

研究團(tuán)隊(duì)利用人類單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)，以及包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和透射電子(http://www.weberwork.com/sell/l_23/)顯微鏡在內(nèi)的多種方法，分析了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者及實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ托∈篌w內(nèi)遷移性樹突狀細(xì)胞的特性和代謝變化。他們發(fā)現(xiàn)，在狼瘡患者的皮膚組織中，這類細(xì)胞顯著增多，且FPP水平升高。

 

進(jìn)一步的研究顯示，HMGCR（羥甲基戊二酰輔酶A還原酶）/FPP信號(hào)通路能夠通過調(diào)控蛋白質(zhì)的香葉基香葉基化過程和線粒體的形態(tài)改變來增強(qiáng)遷移性樹突狀細(xì)胞的功能。具體而言，F(xiàn)PP能促進(jìn)RhoA蛋白的香葉基香葉基化，增強(qiáng)RhoA與MFN（線粒體融合蛋白）之間的相互作用，導(dǎo)致線粒體融合及三羧酸循環(huán)的激活，最終促進(jìn)這些細(xì)胞的線粒體呼吸和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)定。

 

此外，實(shí)驗(yàn)還表明，使用甲羥戊酸途徑的抑制劑辛伐他汀可以逆轉(zhuǎn)這些遷移性樹突狀細(xì)胞的線粒體異常，減少其遷移和存活率，并減輕SLE小鼠模型的炎癥損害。

 

總之，本研究表明，F(xiàn)PP在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中，通過調(diào)節(jié)線粒體結(jié)構(gòu)與代謝，促進(jìn)了遷移性樹突狀細(xì)胞的異常行為，進(jìn)而加劇了病理性的自身免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)自身免疫性疾病背后機(jī)制的理解，也為未來治療策略的研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。

 

該論文的共同第一作者是海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫所暨免疫與炎癥全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的張曉敏博士與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的陳亞麗博士后，通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者為劉娟教授。