近期，中國科學(xué)院上海藥物研究所的柳紅團(tuán)隊(duì)和楊財(cái)廣團(tuán)隊(duì)，在尋找ALKBH5小分子抑制劑方面取得了重要突破。該團(tuán)隊(duì)成功發(fā)現(xiàn)了一種靶向ALKBH5非催化位點(diǎn)Cys20日晚間新聞報(bào)道，這一發(fā)現(xiàn)為急性髓系白血?。ˋML）的治療提供了新的可能。

 

此次研究的重點(diǎn)在于開發(fā)一種能夠共價(jià)結(jié)合到ALKBH5蛋白Cys200殘基上的小分子抑制劑，從而干擾底物與ALKBH5的正常結(jié)合，達(dá)到抑制其活性的目的。通過一系列篩選及結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究，研究人員確定了一個(gè)以馬來酰亞胺作為共價(jià)彈頭的關(guān)鍵化合物18l。質(zhì)譜分析和突變實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了18l確實(shí)能夠通過共價(jià)修飾Cys200來抑制ALKBH5的活性，并阻止底物與ALKBH5結(jié)合。這種化合物不僅顯示出對ALKBH5的強(qiáng)大抑制效果，還具有良好的選擇性。

 

進(jìn)一步的研究利用細(xì)胞熱轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)、DARTS技術(shù)以及基于ABPP方法的化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)蛋白質(zhì)組學(xué)等多種化學(xué)生物學(xué)手段，深入探討了18l的作用機(jī)制，并證實(shí)了它在體外和體內(nèi)對抗急性髓系白血病的有效性。研究表明，18l可以通過精確調(diào)控RNA表觀遺傳領(lǐng)域內(nèi)的過程，發(fā)揮其抗腫瘤作用，為相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療提供了理論依據(jù)和技術(shù)支持。

 

這項(xiàng)成果被《德國應(yīng)用化學(xué)》(Angewandte Chemie International EdIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ion)接收并被評為VIP論文，體現(xiàn)了國際學(xué)術(shù)界對該研究的高度認(rèn)可。此項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部以及中國科學(xué)院等機(jī)構(gòu)的支持，展現(xiàn)了跨學(xué)科合作在探索新型抗癌療法中的巨大潛力。