組蛋白乙?；且环N關(guān)鍵的表觀遺傳修飾，對于染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及DNA損傷修復(fù)具有重要作用。盡管大多數(shù)組蛋白修飾酶對特定殘基具有特異性，但一些組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶能夠作用于多個位點(diǎn)。例如，酵母中的核小體乙酰轉(zhuǎn)移酶NuA4是唯一必需的乙酰轉(zhuǎn)移酶，可以對組蛋白H2A、H2A.Z和H4 N端的多個賴氨酸殘基進(jìn)行乙?；揎?。然而，關(guān)于組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶如何對核小體上的不同組蛋白多個氨基酸殘基進(jìn)行修飾的具體過程和機(jī)制尚不完全清楚。

 

中國科學(xué)院生物物理研究所朱平研究組聯(lián)合其他研究機(jī)構(gòu)，針對piccolo NuA4（pNuA4）復(fù)合物進(jìn)行了深入研究。該復(fù)合物由Esa1、Yng2、Eaf6和Epl1等亞基組成，是維持乙酰轉(zhuǎn)移酶活性并對底物進(jìn)行乙酰化修飾的基本模塊。通過冷凍電鏡三維重構(gòu)技術(shù)，研究人員解析了pNuA4在乙酰化組蛋白H4和H2A.Z過程中多個不同狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)。

 

研究發(fā)現(xiàn)，在含有H4和H2A.Z的核小體底物中，pNuA4優(yōu)先識別并乙?；疕4的賴氨酸底物。Epl1亞基中的N端loop作為“錨”，幫助催化亞基Esa1穩(wěn)定附著在核小體盤面上，從而實(shí)現(xiàn)對H4的乙酰化。此外，單分子共振能量轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示了pNuA4在核小體上不同組蛋白之間乙?；膭討B(tài)過程。

 

研究還展示了pNuA4在完成H4乙酰化后，繼續(xù)尋找并乙?；疕2A.Z的過程，并通過突變實(shí)驗(yàn)?zāi)M了H4的乙?；癄顟B(tài)以觀察pNuA4對H2A.Z的乙?；闆r。最終，研究指出pNuA4在整個染色質(zhì)纖維層面上逐步完成對不同核小體的乙酰化，使得目標(biāo)DNA結(jié)構(gòu)變得松散，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。

 

這一研究成果不僅揭示了pNuA4對底物核小體進(jìn)行乙酰化的完整過程及其具體機(jī)制，還提供了其在乙?；诵◇w過程中的動態(tài)順序與結(jié)構(gòu)模型，為深入理解組蛋白乙?；娜^程及其對基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的影響提供了重要見解，同時也為相關(guān)疾病的治療開辟了新的方向。這項(xiàng)成果已在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表。