近日，來自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威免疫學(xué)期刊 ImmunIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y 上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，題為 “ILC3s sense gut microbiota through STING to initiate immune tolerance”。該研究揭示了一個(gè)令人意外的生物學(xué)現(xiàn)象：原本被認(rèn)為主要參與炎癥反應(yīng)的STING蛋白，在腸道中卻扮演著維持免疫耐受的重要角色。
這一發(fā)現(xiàn)不僅刷新了我們對(duì)STING功能的認(rèn)知，也為炎癥性腸病（IBD）及其他腸道相關(guān)免疫疾病的治療提供了全新的靶點(diǎn)和策略。
腸道菌群與免疫系統(tǒng)的微妙平衡
人體腸道內(nèi)寄居著約100萬億個(gè)微生物，構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)。這些微生物不僅幫助我們消化食物、合成維生素，還深度參與免疫系統(tǒng)的發(fā)育與調(diào)節(jié)。然而，一旦這種共生關(guān)系失衡，就可能引發(fā)一系列疾病，包括肥胖、糖尿病、自閉癥，以及炎癥性腸?。↖BD）等。
IBD主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，其特征是腸道黏膜反復(fù)發(fā)生慢性炎癥，導(dǎo)致腹痛、腹瀉、營養(yǎng)不良等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。盡管已有多種抗炎和免疫抑制療法，但目前尚無法根治，且長期使用存在副作用風(fēng)險(xiǎn)。
3型天然淋巴細(xì)胞（ILC3s）：腸道免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵守衛(wèi)者
在維持腸道免疫耐受的過程中，一類被稱為3型天然淋巴細(xì)胞（ILC3s）的免疫細(xì)胞發(fā)揮著核心作用。它們駐留在腸道黏膜層，通過將腸道細(xì)菌的片段呈遞給調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)有益菌產(chǎn)生“容忍”，從而防止不必要的炎癥反應(yīng)。
然而，長期以來，科學(xué)家們并不清楚ILC3s是如何感知腸道菌群并啟動(dòng)這種免疫耐受過程的。
破解謎題：STING蛋白作為關(guān)鍵感應(yīng)器被發(fā)現(xiàn)
在這項(xiàng)研究中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)，STING蛋白（干擾素基因刺激因子）是ILC3s感知腸道菌群的關(guān)鍵分子。STING是一種廣泛存在于動(dòng)物中的古老模式識(shí)別受體，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是炎癥信號(hào)通路的核心成員，能識(shí)別胞內(nèi)DNA或細(xì)菌來源的小分子以激活免疫應(yīng)答。
但在腸道環(huán)境中，它卻表現(xiàn)出截然不同的“性格”：
適度激活的STING信號(hào)可促進(jìn)ILC3s的功能，使其向Treg細(xì)胞呈遞細(xì)菌抗原，誘導(dǎo)免疫耐受；
過度激活的STING信號(hào)則會(huì)導(dǎo)致ILC3s死亡，破壞免疫耐受，引發(fā)腸道炎癥。
這種“雙刃劍”效應(yīng)表明，STING信號(hào)的強(qiáng)度和環(huán)境背景決定了腸道免疫系統(tǒng)的“戰(zhàn)”與“和”。
實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持：STING缺失加劇腸道炎癥
研究人員在小鼠模型中敲除STING基因后發(fā)現(xiàn)，這些小鼠對(duì)腸道細(xì)菌引起的炎癥高度敏感，表現(xiàn)為更嚴(yán)重的腸道損傷和炎癥反應(yīng)。此外，在IBD患者的腸道組織中也觀察到STING信號(hào)異?；钴S以及ILC3s數(shù)量顯著減少的現(xiàn)象，進(jìn)一步印證了STING在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中的重要作用。
研究意義與未來展望
這項(xiàng)研究的意義在于：
揭示了STING在腸道免疫中的全新功能，打破了其“促炎因子”的固有印象；
闡明了ILC3s如何感知菌群并啟動(dòng)免疫耐受的分子機(jī)制，填補(bǔ)了腸道免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要空白；
為IBD及其他腸道炎癥疾病的治療提供了潛在靶點(diǎn)：通過精準(zhǔn)調(diào)控STING信號(hào)活性，有望恢復(fù)免疫耐受，避免過度炎癥反應(yīng)。
未來，研究人員將進(jìn)一步探索：
如何調(diào)控STING信號(hào)強(qiáng)度，使其維持在“耐受友好型”水平；
是否可通過補(bǔ)充ILC3s或增強(qiáng)其功能來改善IBD病情；
STING-ILC3軸是否在其他自身免疫性疾病中也發(fā)揮作用。
