2025年，《Cell》雜志上發(fā)表了一篇題為“An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient wIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)h systemic sclerosis”的研究報(bào)道，詳細(xì)記錄了利用一種革命性的細(xì)胞療法治療一名系統(tǒng)性硬化癥（SSc）重癥患者的全過程。這不僅標(biāo)志著一位患者的生命得到了重生，也預(yù)示著自身免疫病治療領(lǐng)域可能迎來一場范式的轉(zhuǎn)變。

 

  系統(tǒng)性硬化癥：身體的“石化”過程

 

系統(tǒng)性硬化癥是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，其特征包括免疫系統(tǒng)的紊亂、微血管損傷以及廣泛的組織纖維化。在SSc中，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量針對自身組織的抗體，導(dǎo)致持續(xù)的免疫攻擊和器官損害。特別是彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc），病情進(jìn)展迅速且伴有嚴(yán)重的內(nèi)臟器官損傷，如間質(zhì)性肺病和心肌纖維化，具有極高的致死率。

 

  QN-139b：七重武裝的超級細(xì)胞軍團(tuán)

 

為了攻克這一難題，研究人員開發(fā)了一種名為QN-139b的新型細(xì)胞療法，這是一種經(jīng)過深度基因工程改造的“活體藥物”。以下是QN-139b細(xì)胞的主要特點(diǎn)：

 

1. **從CAR-T到CAR-NK**：選擇自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）作為載體，因其引發(fā)副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低。

2. **標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)**：采用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)實(shí)現(xiàn)大規(guī)模、高質(zhì)量的細(xì)胞生產(chǎn)。

3. **雙靶點(diǎn)獵殺**：通過CD19和BCMA雙重嵌合抗原受體（CARs），覆蓋整個(gè)致病細(xì)胞譜系。

4. **隱身斗篷**：敲除B2M和CIITA基因，使細(xì)胞表面缺乏MHC分子，避免被T細(xì)胞識別。

5. **友好偽裝**：敲入HLA-E/G分子，防止宿主NK細(xì)胞攻擊。

6. **自帶“核能”**：敲入IL-2RF基因，增強(qiáng)細(xì)胞的持久性和活性。

7. **緊急自毀按鈕**：安裝tEGFR基因，確保在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)可安全清除細(xì)胞。

 

  實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證與臨床應(yīng)用

 

在實(shí)驗(yàn)室階段，QN-139b展示了強(qiáng)大的殺傷能力和良好的安全性。隨后，在一名SSc患者身上進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示該療法具有顯著的安全性和有效性。治療后，患者的B細(xì)胞數(shù)量顯著下降，自身抗體水平降低，炎癥因子恢復(fù)正常。更重要的是，患者的臨床癥狀得到了顯著改善，皮膚纖維化減輕，微血管開始自我修復(fù)，心臟和肺部病變也有明顯好轉(zhuǎn)。

 

  多組學(xué)分析揭示深層機(jī)制

 

為了進(jìn)一步理解治療效果背后的機(jī)制，研究人員運(yùn)用單細(xì)胞多組學(xué)測序和空間蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)治療后重建的B細(xì)胞群體發(fā)生了根本性的變化，原有的致病性記憶B細(xì)胞被清除，取而代之的是幼稚B細(xì)胞。此外，組織病理學(xué)分析顯示，治療后皮膚真皮層的炎癥和膠原沉積顯著減少，表明全身的病理微環(huán)境從“炎癥與纖維化”模式轉(zhuǎn)換到了“修復(fù)與再生”模式。

 

這項(xiàng)研究不僅為系統(tǒng)性硬化癥患者帶來了新的希望，也為其他自身免疫病的治療開辟了新的途徑。QN-139b的成功應(yīng)用，證明了通過精準(zhǔn)清除致病細(xì)胞并誘導(dǎo)免疫重置，可以有效終止免疫攻擊，促進(jìn)組織修復(fù)和再生。未來，隨著更多類似研究的深入，我們有望看到更多基于此原理的治療方法應(yīng)用于臨床，造福廣大患者。