2025年7月2日，一項發(fā)表于《Nature》雜志上的研究“Rewiring endogenous genes in CAR T cells for tumour-restricted payload delivery”為CAR T細胞療法在實體瘤治療中的應(yīng)用帶來了新的希望。該研究由中國科學(xué)院團隊主導(dǎo)，通過創(chuàng)新性地利用CRISPR基因編輯技術(shù)，成功開發(fā)出一種能夠顯著提高CAR T細胞療法療效和安全性的方法。

 

  CAR T細胞療法自問世以來，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中展現(xiàn)了革命性的成果。然而，當(dāng)面對更為復(fù)雜的實體瘤時，傳統(tǒng)CAR T細胞療法遇到了諸多障礙，其中最突出的問題之一是“脫靶”毒性，即CAR T細胞錯誤地攻擊非腫瘤組織，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。為了克服這一難題，研究人員嘗試了多種策略，包括開發(fā)所謂的“武裝型”CAR T細胞，但這些方法往往未能徹底解決安全性問題。

 

  研究亮點：內(nèi)源基因重編程

 

在這項新研究中，研究人員摒棄了傳統(tǒng)的人工合成啟動子設(shè)計思路，轉(zhuǎn)而利用CRISPR技術(shù)直接對T細胞內(nèi)部天然存在的基因進行改造。具體來說，他們尋找并選擇了那些只在腫瘤微環(huán)境中特異性激活的基因（如NR4A2和RGS16），然后將想要遞送的有效載荷（例如IL-12）插入到這些基因的位置上。這樣做的好處是顯而易見的：一方面，可以確保只有當(dāng)CAR T細胞進入腫瘤區(qū)域時才會釋放有效載荷；另一方面，由于使用的是經(jīng)過自然選擇優(yōu)化的內(nèi)源調(diào)控元件，因此相較于人工合成的開關(guān)，具有更高的精確度和更低的泄漏率。

 

   實驗結(jié)果與意義

 

實驗結(jié)果顯示，在動物模型中，這種新型CAR T細胞不僅有效地抑制了腫瘤生長，甚至實現(xiàn)了部分完全緩解，而且?guī)缀鯖]有觀察到任何明顯的副作用。特別是在比較NR4A2/IL-12與傳統(tǒng)的PD-1/IL-12系統(tǒng)時，前者在外周組織中的泄漏率遠低于后者，這表明新的策略極大地提升了治療的安全性。

 

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，通過激活特定的腫瘤特異性基因，不僅可以增強CAR T細胞自身的抗腫瘤能力，還能喚醒宿主體內(nèi)的其他免疫細胞，形成更廣泛的免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)對于解決實體瘤中存在的抗原異質(zhì)性問題至關(guān)重要，意味著未來可能通過個性化定制的方式，針對不同患者的具體情況調(diào)整CAR T細胞的設(shè)計。

 

  這項研究不僅僅是一次技術(shù)上的突破，更是為CAR T細胞療法開辟了一個全新的方向。它證明了通過巧妙利用生物體自身的調(diào)控機制，可以在不犧牲療效的前提下大幅提高治療的安全性。隨著進一步的研究和發(fā)展，這種方法有望成為對抗實體瘤的強大武器，并為癌癥治療帶來根本性的變革。