眾所周知，吸煙是肺癌的“頭號(hào)元兇”，但鮮為人知的是，它同樣是胰腺癌的重要風(fēng)險(xiǎn)因素——吸煙者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比非吸煙者高出約一倍。然而，與吸煙導(dǎo)致肺部基因突變不同，科學(xué)家一直困惑：吸煙為何會(huì)促進(jìn)胰腺癌？其背后的分子機(jī)制長期成謎。
今天，美國密歇根大學(xué)Timothy L. Frankel團(tuán)隊(duì)在腫瘤學(xué)頂級(jí)期刊《Cancer Discovery》發(fā)表重要研究，首次揭示了吸煙通過激活免疫細(xì)胞中的芳香烴受體（AHR），重塑胰腺腫瘤微環(huán)境，制造免疫抑制“特洛伊城”，從而為胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展鋪平道路。
顛覆認(rèn)知：吸煙促胰腺癌，不靠“突變”，靠“策反”
在肺癌中，吸煙的致癌機(jī)制相對明確：煙草中的化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)物質(zhì)直接損傷DNA，顯著增加肺細(xì)胞的基因突變頻率和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。
然而，F(xiàn)rankel團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌中，吸煙并不會(huì)增加驅(qū)動(dòng)基因的突變頻率，也不會(huì)提升腫瘤突變負(fù)荷。這說明，吸煙促胰腺癌的“武器”并非基因損傷，而是另有“陰謀”。
研究團(tuán)隊(duì)使用香煙煙霧提取物（CSE）處理胰腺癌小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
? 腫瘤體積和重量顯著增加；
? 芳香烴受體（AHR）及其下游信號(hào)通路被強(qiáng)烈激活。
這提示：AHR，可能是香煙促癌的“關(guān)鍵開關(guān)”。
真兇鎖定：香煙中的“隱形殺手”——TCDD
香煙煙霧含有超過9500種化學(xué)物質(zhì)，其中80種被列為致癌物。研究人員將目光投向一種強(qiáng)效AHR配體——2,3,7,8-四氯二苯并-對-二噁英（TCDD），一種被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）列為1類致癌物的持久性環(huán)境污染物，也存在于香煙煙霧中。
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：
給小鼠注射極低劑量（1 μg/kg）的TCDD，即可顯著促進(jìn)胰腺腫瘤生長；
腫瘤的轉(zhuǎn)移負(fù)荷也隨之增加；
所有這些效應(yīng)均伴隨著AHR的強(qiáng)烈激活。
更關(guān)鍵的是，在免疫缺陷小鼠中，TCDD雖仍能激活A(yù)HR，卻無法促進(jìn)腫瘤生長。這說明：TCDD的促癌作用完全依賴于完整的免疫系統(tǒng)，而非直接刺激癌細(xì)胞。
幕后黑手：AHR如何“策反”免疫系統(tǒng)？
那么，TCDD是如何通過AHR“操控”免疫系統(tǒng)，為胰腺癌開綠燈的？
研究發(fā)現(xiàn)，TCDD和香煙煙霧提取物主要作用于CD4? T細(xì)胞，通過激活其AHR，引發(fā)雙重“叛變”：
誘導(dǎo)CD4? T細(xì)胞極化為IL-22產(chǎn)生細(xì)胞
AHR激活促使CD4? T細(xì)胞分泌大量白細(xì)胞介素-22（IL-22）。IL-22可激活癌細(xì)胞中的STAT3信號(hào)通路——這一通路對胰腺癌的發(fā)生、增殖和抗凋亡至關(guān)重要，相當(dāng)于給癌細(xì)胞“加油打氣”。
促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）聚集與活化
腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞數(shù)量顯著增加，且表現(xiàn)出更高的TGF-β表達(dá)水平，意味著其免疫抑制能力更強(qiáng)。Treg像“特務(wù)”一樣，壓制其他免疫細(xì)胞的活性，為腫瘤提供“保護(hù)傘”。
其結(jié)果是：
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